USP2通过稳定FOXC1缓解MPP+诱导的神经元损伤：帕金森病治疗新靶点的发现

本研究针对帕金森病（PD）中神经元损伤的分子机制，揭示了USP2通过去泛素化作用稳定FOXC1蛋白，从而缓解MPP+诱导的SK-N-SH细胞炎症、氧化应激及凋亡。该发现为PD治疗提供了潜在干预靶点，具有重要转化价值。

　　

帕金森病治疗新突破：USP2-FOXC1轴的保护机制揭秘

帕金森病（PD）作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的不可逆丢失。随着人口老龄化加剧，PD发病率逐年攀升，但现有治疗手段仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。在这一背景下，郑州大学第五附属医院的研究团队在《Brain Research》发表重要成果，揭示了去泛素化酶USP2通过稳定转录因子FOXC1抵抗神经元损伤的全新机制。

研究团队首先通过分析临床样本和GEO数据库（GSE160299），发现PD患者和MPP⁺（1-甲基-4-苯基吡啶离子）诱导的细胞模型中FOXC1表达显著降低。MPP⁺作为经典的PD模拟剂，能引发神经元活力下降、炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）释放、氧化应激（ROS、MDA升高；SOD、CAT、GSH降低）和凋亡（Bax/Bcl-2失衡、Cleaved caspase-3激活）。通过Ubibrowser预测和CoIP验证，首次证实USP2与FOXC1存在直接相互作用，并证明USP2通过去泛素化作用延长FOXC1蛋白半衰期。

关键技术方法
研究采用PD患者脑组织样本（n=15）与对照（n=15）进行验证，建立MPP⁺诱导的SK-N-SH细胞模型。通过RT-qPCR、Western blot检测基因/蛋白表达，CCK-8和流式细胞术分析细胞活力/凋亡，ELISA检测炎症因子，试剂盒测定氧化应激指标，结合CoIP验证蛋白互作。

主要研究结果

FOXC1在PD模型中表达下调
临床样本和细胞实验一致显示FOXC1在PD中表达降低，其过表达可显著改善MPP⁺诱导的细胞损伤。

USP2通过稳定FOXC1发挥保护作用
USP2敲除加剧神经元损伤，而过表达USP2能上调FOXC1蛋白水平，逆转MPP⁺引起的细胞活力下降（CCK-8显示存活率提升37%）、炎症风暴（TNF-α降低2.1倍）和氧化损伤（ROS减少58%）。

分子机制解析
USP2通过去泛素化修饰阻止FOXC1降解，sh-FOXC1可部分抵消USP2的保护效应，证实FOXC1是其关键下游靶点。

结论与意义
该研究首次阐明USP2-FOXC1轴在PD中的神经保护作用：USP2通过物理结合去除FOXC1的泛素链，增强其蛋白稳定性，进而调控Bcl-2/Bax凋亡通路、抑制炎症因子释放、改善氧化应激微环境。这一发现不仅揭示了PD发病的新机制，更提供了通过靶向USP2-FOXC1通路干预疾病进程的治疗策略。研究获得河南省医学科技攻关计划（LHGJ20230402）和河南省高等学校重点科研项目（23A360011）支持，由Zhijiang Zhuang、Lihong Zhang和Yizhao Wang共同完成。