激活 AMPK：改善嗅球切除小鼠抑郁样症状的新希望

为探究 AICAR 对嗅球切除（OBX）小鼠抑郁样行为的作用机制，研究人员开展相关研究。结果发现 AICAR 可改善 OBX 小鼠抑郁样行为，调节海马小胶质细胞 M1/M2 极化。这为抑郁症等神经精神疾病治疗提供新思路。

　　在生活中，抑郁症就像一个 “隐形杀手”，悄无声息地影响着无数人的身心健康，给全球公共卫生带来了沉重负担。目前，抑郁症的治疗现状并不乐观，很多患者未能得到充分有效的治疗。大量研究表明，抑郁症与慢性神经炎症以及小胶质细胞的活化状态密切相关。小胶质细胞在中枢神经系统（CNS）的免疫调节中扮演着重要角色，它存在 M1（促炎）和 M2（抗炎）两种极化状态，这两种状态的失衡可能会影响神经发生和神经元的存活，进而与抑郁症的发生发展有关。

此前有研究发现，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）可能具有抗抑郁作用，像 5 - 氨基咪唑 - 4 - 甲酰胺 - 1-β-D - 核糖核苷酸（AICAR）等 AMPK 激活剂，能通过促进海马齿状回（DG）的细胞增殖，预防动物模型的抑郁样行为。然而，在嗅球切除（OBX）小鼠这个常用的抑郁症动物模型中，AICAR 发挥抗抑郁作用时，小胶质细胞是否参与其中，具体机制又是什么，这些问题都还不清楚。

为了揭开这些谜团，日本东北医科药科大学的研究人员开展了深入研究。他们发现，激活 AMPK 可以改善 OBX 小鼠的抑郁样行为，其作用机制与调节海马小胶质细胞的 M1/M2 极化、促进神经保护有关。这一研究成果对于开发治疗抑郁症等神经精神疾病的新策略具有重要意义，为未来的临床治疗带来了新的希望。该论文发表在《Brain, Behavior, 》。

研究人员在实验过程中，主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过构建 OBX 小鼠模型，模拟抑郁症的病理状态；其次，利用行为学测试，如尾悬测试（TST）、强迫游泳测试（FST）、蔗糖偏好测试（SPT）和蔗糖飞溅测试（SST），来评估小鼠的抑郁样行为；最后，借助免疫组化技术，检测海马神经元细胞存活情况以及小胶质细胞的极化状态。

研究结果

1. AICAR 改善 OBX 小鼠抑郁样行为：研究人员对比了假手术对照组和 OBX 小鼠在多种行为学测试中的表现。结果发现，OBX 小鼠在 TST 和 FST 中不动时间显著延长，在 SST 中的梳理时间和 SPT 中的蔗糖摄入率明显下降，这些都表明 OBX 小鼠出现了抑郁样行为。而经过 3 周的 AICAR 处理后，OBX 小鼠在这些测试中的异常行为得到了明显改善，这说明 AICAR 能够有效缓解 OBX 小鼠的抑郁样症状。
2. AICAR 保护 OBX 小鼠海马 DG 区神经元细胞存活：为了探究 AICAR 对海马神经元细胞存活的影响，研究人员给小鼠注射了 5 - 溴 - 2'- 脱氧尿苷（BrdU），并使用抗神经元核抗原（NeuN）抗体来识别成熟神经元。结果显示，OBX 小鼠海马 DG 区的 BrdU⁺和 NeuN⁺/BrdU⁺细胞数量明显少于假手术小鼠，这意味着 OBX 小鼠海马神经元细胞存活减少。但 AICAR 的长期给药改善了这一情况，增加了神经元细胞的存活数量，表明 AICAR 对 OBX 小鼠海马 DG 区神经元具有保护作用。
3. AICAR 调节 OBX 小鼠海马小胶质细胞极化：研究人员利用抗 CD86 和抗 CD206 抗体分别识别 M1 和 M2 样表型的小胶质细胞。结果发现，与假手术组相比，OBX 小鼠海马中的 Iba1⁺/DAPI⁺和 CD86⁺/Iba1⁺细胞增多，CD206⁺/Iba1⁺细胞减少，说明 OBX 小鼠海马小胶质细胞向 M1 型极化增加。而 AICAR 处理后，这种极化失衡得到了纠正。此外，线性回归分析表明，海马 DG 区 NeuN⁺/BrdU⁺细胞数量与 Iba1⁺/CD86⁺细胞百分比呈显著负相关，与 Iba1⁺/CD206⁺细胞百分比呈显著正相关，这进一步揭示了小胶质细胞极化与海马神经发生之间的密切关系。

研究结论与讨论

综合上述研究结果，该研究明确了 AICAR 在 OBX 小鼠中具有抗抑郁作用，其机制是通过调节海马小胶质细胞的 M1/M2 极化，改善神经元细胞的存活，从而发挥神经保护作用。这一发现为理解抑郁症的发病机制提供了新的视角，也为开发基于 AMPK 激活的抗抑郁治疗策略提供了有力的实验依据。

然而，这项研究也存在一定的局限性。由于女性抑郁症的患病率和严重程度相对较高，但考虑到雌性啮齿动物的发情周期会影响实验结果，所以本研究仅选用了雄性小鼠进行实验。未来，研究 AICAR 在雌性 OBX 小鼠中的作用效果，对于更全面地评估其抗抑郁潜力至关重要。

总体而言，该研究成果为抑郁症等神经精神疾病的治疗开辟了新的方向，有望推动相关领域的进一步研究和临床应用，让更多抑郁症患者从中受益。