大规模研究惊讶的发现UQCRC1 蛋白截短变异与帕金森病密切相关

帕金森病（PD）与 UQCRC1 的关联存在争议。研究人员利用英国生物银行数据，探究 UQCRC1 非同义变异与 PD 风险的关系。结果发现 UQCRC1 蛋白截短变异（PTVs）与 PD 风险显著相关，为 PD 研究提供新方向。

　　

在帕金森病（Parkinson's disease，PD）的研究领域，UQCRC1 基因与 PD 之间的关系一直迷雾重重。过往不同队列研究给出的结论相互矛盾，让人困惑不已。一些研究声称发现了 UQCRC1 基因的某些罕见变异与早期发病的家族性 PD 存在联系，比如在台湾人群队列研究中，发现 UQCRC1 c.941 A > C（p.Tyr314Ser）等变异与 PD 相关 ，且后续实验验证这些变异会破坏线粒体呼吸链复合体 III 的功能，进而导致周围神经病变。然而，诸多后续研究却未能在中国大陆人群、欧洲人群中重复出这种关联。有的研究在大量样本中未发现 UQCRC1 与散发性 PD 存在关联，也未检测到功能缺失变异的携带者，仅发现少量错义变异携带者。

这些研究结果的不一致，使得 UQCRC1 与 PD 的关系变得扑朔迷离。一方面，样本量小成为关键阻碍，UQCRC1 变异本身较为罕见，在小样本中难以被准确识别；另一方面，以往研究大多基于 PD 患者队列，缺乏大规模、基于普通人群的队列研究证据。为了驱散这片迷雾，解开 UQCRC1 与 PD 关系的谜团，来自昌平实验室等机构的研究人员展开了深入探索。

研究人员借助英国生物银行（UK Biobank）这一大型前瞻性人群队列资源，对 434,328 名欧洲样本的全外显子测序数据进行分析。他们采用基因负担测试方法，运用 BOLT-LMM 和 SKAT 软件，针对 UQCRC1 基因中的罕见变异（次要等位基因频率 < 0.1%）进行检测，同时使用逻辑回归估算优势比（Odds Ratio，OR） 。

在研究结果方面，研究人员有了重要发现。首先，在 UQCRC1 基因中识别出 32 个高置信度（high confidence，HC）的蛋白截短变异（protein-truncating variants，PTVs） ，这些变异的携带者有 120 人。经过分析发现，HC PTVs 与 PD 风险存在显著关联，携带 HC PTVs 的人群中 PD 患病率为 5%，而非携带者中仅为 0.89%。在 PD 病例中，0.16% 的患者携带符合条件的 UQCRC1 HC PTV，而对照组仅为 0.03%。其次，研究人员对不同算法注释的错义变异进行分析，却未发现 UQCRC1 错义变异与 PD 之间存在显著关联。此外，研究还发现携带 UQCRC1 HC PTVs 的 PD 患者平均诊断年龄为 73 岁，且无早期发病的 PD 患者。

从机制角度来看，研究人员推测 UQCRC1 PTVs 可能通过多种机制引发帕金森病。单等位基因缺失导致的单倍体不足，会使功能性蛋白减少，无法满足线粒体呼吸链复合体 III 正常组装的需求，进而损害氧化磷酸化过程；截短变异保留的相互作用结构域会破坏野生型蛋白的掺入，通过显性负效应加剧活性氧（ROS）的产生；这些变化共同作用，破坏线粒体膜电位，损害 PINK1/Parkin 介导的线粒体自噬。变异位置不同，造成的表型严重程度也有所差异，N 端截短主要导致单倍体不足，C 端变异则产生更强的显性负效应。这些缺陷通过生物能量衰竭、氧化应激和神经炎症（通过线粒体 DNA 释放）等途径，推动神经退行性变，并与 α - 突触核蛋白病理相互作用。

不过，这项研究也存在一定的局限性。英国生物银行中报告的健康参与者可能存在偏差，这可能会低估 UQCRC1 的携带者频率。而且，由于 PD 携带者数量有限，目前缺乏与英国生物银行规模相当的队列来验证研究结果，未来需要在更多样化的人群中进行重复研究。此外，研究目前仅基于统计测试发现 UQCRC1 HC PTVs 与 PD 的强关联，其背后的机制还需要未来的实验进一步阐明。

总体而言，这项发表在《npj Parkinson's Disease》的研究意义重大。它首次基于大规模人群队列，系统地探索了 UQCRC1 在帕金森病中的作用，发现 UQCRC1 的罕见 PTVs 与 PD 高风险显著相关，为帕金森病的研究提供了新的方向和潜在的遗传标记。同时，也解释了以往研究难以重复 UQCRC1 与 PD 关联的原因，为后续研究奠定了基础。未来，还需要更多基于大规模前瞻性人群队列的遗传研究来验证这一发现，并通过功能实验深入解析 UQCRC1 在帕金森病发病机制中的具体作用。

研究人员在开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：一是利用英国生物银行提供的全外显子测序（WES）数据，该数据包含 469,835 个人的信息，经过一系列质量控制步骤后用于后续分析；二是运用 Ensembl Variant Effect Predictor（VEP）等工具对变异进行注释；三是采用 BOLT-LMM 和 SKAT 软件进行基因负担测试，并通过逻辑回归估算优势比。