揭秘 MALT1 调控 GPX4蛋白稳定性机制：解锁抗癌新靶点

为探究 MALT1 与 GPX4的关系，研究人员开展研究。发现 MALT1 和泛素连接酶 RC3H1 共同调控铁死亡调节因子 GPX4的蛋白丰度，明确 MALT1 是 GPX4的重要调节因子，这为相关疾病研究提供新方向。

　　近期有研究表明，MALT1（黏膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白 1）和泛素连接酶 RC3H1 协同控制铁死亡调节因子 GPX₄（谷胱甘肽过氧化物酶 4）的蛋白质丰度。在一项以 GPX₄蛋白丰度为检测指标的全基因组 CRISPR 筛选中，MALT1 被确定为 GPX₄的主要调节因子。

Mishima 等人在给编辑的信中指出，MALT1 抑制剂 MI-2 通过直接抑制 GPX₄诱导铁死亡。实际上，MALT1 抑制剂 MI-2 确实也能抑制 GPX₄ 。不过，此次研究采用遗传学方法揭示 MALT1 对 GPX₄蛋白稳定性的影响，仅用 MI-2 从化学角度证实 MALT1 影响 GPX₄蛋白丰度。由于使用结构完全不同的 MALT1 小分子抑制剂沙非马替尼（safimaltib）对 GPX₄的调控也得到相同结果，所以 MI-2 在验证实验中完全通过直接抑制 GPX₄起作用的可能性不大。

研究人员并不否认 MI-2 可通过直接抑制 GPX₄引发铁死亡，这在早期研究中已有体现。分歧在于，Mishima 等人没有观察到在多种肝癌细胞系中敲除 MALT1 会导致 GPX₄蛋白减少的现象，而研究人员观察到了这一结果。虽然目前无法明确解释这种差异，但 Mishima 等人使用的两种细胞系（Huh7 和 SK-Hep1）在研究人员的实验中对 GPX₄抑制最为敏感。由于这两种细胞系对诱导铁死亡极为敏感，研究人员无法在 Huh7 或 SK-Hep1 细胞中生成稳定的 MALT1 基因编辑敲除克隆。鉴于 MI-2 对 MALT1 和 GPX₄都有作用，这两种作用可能都对该药物对肝癌细胞的毒性有贡献。然而，研究人员在近期研究中采用的 MALT1 基因敲除方法，能够区分这两种效应，证实 MALT1 蛋白缺失会降低 GPX₄蛋白丰度。