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氯胺酮在抗抑郁治疗中备受关注，但其在突触层面的作用机制尚未完全明晰，尤其是在雷特综合征（RTT）背景下。研究人员通过对 Mecp2 基因敲除小鼠进行研究，发现 MeCP2 在稳定抑制性神经传递方面至关重要，这为基于氯胺酮的 RTT 治疗提供了新方向。
在神经科学的探索之路上，抑郁症的治疗一直是一个重要课题。氯胺酮作为一种具有快速抗抑郁作用的药物，吸引了众多科研人员的目光。通常，单剂量的亚麻醉氯胺酮能在临床患者中数小时内产生行为效应，在动物模型中也能得到类似结果。主流观点认为，氯胺酮通过阻断 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体，引发细胞内信号传导，进而上调脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，并刺激 TrkB 受体信号通路 ，增强谷氨酸能传递，发挥抗抑郁作用。不过，关于氯胺酮在突触层面的具体作用机制，仍有许多未解之谜。
雷特综合征（RTT）是一种由甲基 - CpG 结合蛋白 2（MeCP2 ）基因突变引起的神经发育障碍疾病。患者体内 BDNF 表达降低，导致一系列神经系统症状。虽然氯胺酮和 TrkB 受体激动剂 LM22A - 4 在 RTT 小鼠模型中展现出改善症状的潜力，但它们在 RTT 中急性作用的突触机制却鲜为人知。MeCP2 作为一种既参与转录调控，又涉及其他细胞功能的蛋白质，其在氯胺酮急性突触效应中的作用也尚不明确。因此，为了深入了解氯胺酮的作用机制，以及 MeCP2 在其中扮演的角色，来自美国范德堡大学（Vanderbilt University）的研究人员展开了一系列研究。这项研究成果发表在《iScience》杂志上，为相关领域的研究开辟了新的方向。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展此项研究。其中，最主要的是利用细胞外场记录技术，该技术能够在氯胺酮给药后的数小时内监测突触变化，与氯胺酮在动物模型中产生行为效应的时间相契合。同时，研究人员选用了 6 - 8 周龄的野生型（WT）和 Mecp2 基因敲除（KO）小鼠，通过对比研究来探究 MeCP2 的作用。此外，他们还使用了药理学化合物，如 LM22A - 4、anisomycin、bicuculline 和 memantine 等，以研究 TrkB 受体激动作用对突触的影响，以及不同药物对抑制性神经传递的调节作用。
下面来详细看看研究结果：
- 氯胺酮诱导的兴奋性海马突触可塑性不依赖于 MeCP2：研究人员制备了 WT 和 Mecp2 KO 小鼠的海马脑片，在海马的 Schaffer 侧支通路插入刺激电极和记录电极，测量场兴奋性突触后电位（fEPSPs）。结果发现，WT 和 Mecp2 KO 小鼠的脑片在氯胺酮处理 30 分钟后，fEPSP 强度均显著增加，且在药物洗脱 1 小时后仍维持增强状态。通过评估配对脉冲比率和输入 - 输出关系，研究人员发现，Mecp2 缺失不影响氯胺酮诱导的兴奋性突触可塑性，但在突触前和突触后反应上，WT 和 Mecp2 KO 小鼠存在差异。
- TrkB 受体激动足以增强兴奋性海马突触，且不依赖于 MeCP2：利用选择性 TrkB 受体激动剂 LM22A - 4 处理海马脑片，研究人员观察到，无论是 WT 还是 Mecp2 KO 小鼠，其海马脑片的 fEPSP 强度都显著增加，且这种增强在药物洗脱后依然持续。进一步研究发现，TrkB 受体介导的海马增强依赖于蛋白质翻译，因为翻译阻断剂 anisomycin 能阻止 LM22A - 4 诱导的持续性突触增强。
- Mecp2 缺失损害氯胺酮处理后抑制性神经传递的恢复：在测量海马场抑制性突触后电位（fIPSPs）时，研究人员发现，氯胺酮灌注导致 WT 和 Mecp2 KO 小鼠的 fIPSP 幅度立即降低。但在药物洗脱后，WT 小鼠的抑制性电流恢复到基线水平，而 Mecp2 KO 小鼠则表现出持续的抑制性强度降低。使用另一种 NMDA 受体拮抗剂 memantine 进行实验，发现其对 WT 和 Mecp2 KO 小鼠的抑制性突触效应与氯胺酮相似，但 memantine 不能产生氯胺酮的兴奋性突触增强和抗抑郁作用，这表明 MeCP2 在应对氯胺酮和 memantine 时，在抑制性神经传递中发挥着不同作用。
- BDNF - TrkB 信号通路对氯胺酮处理后抑制性突触传递的恢复至关重要：直接用 LM22A - 4 灌注对 WT 和 Mecp2 KO 小鼠的 fIPSP 幅度没有影响，说明 BDNF - TrkB 信号通路本身不会导致氯胺酮处理后观察到的抑制性活动急性减少。然而，在氯胺酮洗脱期间用 LM22A - 4 增强 BDNF - TrkB 信号通路，能够使 Mecp2 KO 小鼠的抑制性突触恢复正常，表明 BDNF - TrkB 信号通路虽然不参与氯胺酮对抑制性活动的即时影响，但对抑制性突触功能的恢复至关重要。
综合上述研究结果，此次研究揭示了氯胺酮调节兴奋性和抑制性神经传递的重要机制。一方面，TrkB 受体激活足以像氯胺酮一样增强兴奋性突触，且这一过程不依赖于 MeCP2 的功能；另一方面，MeCP2 在稳定抑制性神经传递方面起着关键作用，Mecp2 缺失会导致抑制性神经元在氯胺酮处理后难以恢复到基线活动水平，而 BDNF - TrkB 信号通路能够弥补这一缺陷。
这项研究具有重要意义。它进一步加深了人们对氯胺酮在神经突触层面作用机制的理解，明确了 MeCP2 在其中的关键角色，为探索基于氯胺酮的 RTT 治疗方案提供了理论依据。同时，研究也存在一定的局限性，例如 LM22A - 4 对 TrkB 受体的激动机制在该领域仍存在争议，且研究仅使用了半合子雄性 Mecp2-/Y小鼠，未涉及更具病理相关性的雌性杂合 Mecp2-/+小鼠。未来研究可以从这些方面入手，进一步完善对氯胺酮作用机制和 RTT 治疗的认识，为相关疾病的治疗带来新的希望。
