KAT5通过调控神经发育样状态影响胶质母细胞瘤中G0样细胞群的机制研究

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)中静止态肿瘤干细胞样细胞(CSCs)的异质性和复发机制，通过全基因组CRISPR筛选发现蛋白乙酰转移酶KAT5是调控G0样状态的关键因子。研究发现KAT5通过协调E2F/MYC转录网络与蛋白质翻译，抑制具有神经发育特征的静止亚群出现，同时促进GBM干细胞样细胞(GSCs)自我更新。KAT5失活显著延缓肿瘤进展并提高标准治疗后的生存率，为GBM治疗提供了新靶点。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)是最具侵袭性的脑肿瘤之一，其治疗面临两大挑战：肿瘤细胞的异质性和治疗后高复发率。近年研究发现，肿瘤中存在一类静止期(quiescent)的癌症干细胞样细胞(CSCs)，它们可能通过进入类似G0细胞周期的休眠状态逃逸常规治疗，成为肿瘤复发的"种子"。然而，调控GBM细胞进入和退出这种G0样状态的分子机制尚不清楚，这限制了针对这类耐药细胞的治疗策略开发。

由Fred Hutchinson癌症研究中心Patrick J. Paddison和华盛顿大学Anoop P. Patel领衔的研究团队在《Nature Communications》发表重要成果，通过创新性的功能基因组学方法揭示了蛋白乙酰转移酶KAT5在调控GBM细胞G0样状态中的核心作用。研究人员利用患者来源的GBM干细胞样细胞(GSCs)建立研究模型，结合全基因组CRISPR-Cas9筛选、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、染色质状态分析(CUT&TAG)和蛋白质组学等多组学技术，系统解析了KAT5如何通过表观遗传调控网络影响肿瘤细胞的增殖-静止平衡。

研究首先通过构建p27-mVenus G0报告系统，在GSC-0827细胞系中开展全基因组CRISPR筛选，从75个候选基因中锁定KAT5/NuA4乙酰转移酶复合体为最显著富集的靶点。实验证实KAT5敲除(KO)可诱导典型的G0样状态：细胞停滞在G1期、RNA含量降低、EdU掺入减少，且这种状态具有可逆性。单细胞转录组分析显示，KAT5抑制导致细胞周期基因簇瓦解，同时激活包含CLU、F3、PTN/PTPRZ1等标志物的"神经G0"(Neural GO)程序，该程序混合了成人静止神经干细胞、胎儿放射状胶质细胞和少突胶质前体细胞的基因特征。

在机制层面，染色质分析揭示KAT5主要结合在E2F和MYC网络靶基因的启动子区，维持H4乙酰化(H4ac)活性标记。KAT5失活导致E3(活性)染色质状态向E4(混合价)状态转变，伴随OLIG1/2、SOX8/9等神经发育转录因子的激活。值得注意的是，KAT5调控的超级增强子区域在肿瘤中呈现动态变化：KAT5on肿瘤中富集CD44、BCL3等间质相关基因的增强子，而KAT5off肿瘤则激活SOX8、GFAP等神经胶质基因的增强子。

动物实验证实，通过可诱导系统调控KAT5表达可显著影响肿瘤进展。MRI监测显示，KAT5表达水平与肿瘤生长呈剂量依赖性关系。更重要的是，在标准治疗(替莫唑胺+放疗)基础上联合KAT5抑制，可使小鼠中位生存期延长近40天。临床样本分析进一步验证，高级别胶质瘤(HGG)的KAT5活性和蛋白质翻译速率显著高于低级别胶质瘤(LGG)，且MYC过表达可使人神经干细胞(hNSCs)获得类似GSCs的高翻译速率和对翻译抑制剂高三尖杉酯碱(HHT)的敏感性。

这项研究的重要意义在于：首次阐明KAT5通过整合表观遗传调控、转录网络和蛋白质翻译三重机制，决定GBM细胞在增殖态与静止态间的命运选择。发现KAT5活性与肿瘤恶性程度正相关，为临床分级提供潜在分子标志。更关键的是，研究揭示了靶向肿瘤细胞翻译机器(如HHT)可能选择性地清除高KAT5活性的侵袭性克隆，为克服GBM治疗抵抗提供了新思路。未来研究可进一步探索KAT5抑制剂与标准治疗的联合方案，以及HHT在血脑屏障穿透性方面的优化策略。