染色体异常与男性不育：临床评估标准与技术进展的再思考

本文系统综述了染色体异常（如Klinefelter综合征、性染色体非整倍体及结构变异）在男性不育中的作用，指出现行AUA/ASRM指南对核型分析适应症的局限性，提出应将筛查范围扩展至精子计数<20×106/mL的男性。研究强调通过核型分析和拷贝数变异检测优化诊疗策略，为不育夫妇提供更精准的遗传咨询和生育选择。

　　

论文解读

在生殖医学领域，男性不育约占不孕不育原因的40%-50%，而染色体异常是其中不可忽视的遗传因素。尽管精液分析和激素检测是常规评估手段，但美国泌尿外科协会（AUA）与美国生殖医学学会（ASRM）的指南仅建议对无精子症或严重少精子症（<5×10⁶/mL）男性进行核型分析。这一标准可能低估了染色体异常在更广泛不育人群中的影响——例如，精子计数<20×10⁶/mL的男性同样表现出较高的异常率，甚至部分正常精液参数的男性也存在核型变异。更复杂的是，结构异常如平衡易位虽不影响精子数量，却可能导致反复流产或子代出生缺陷。这些未被充分识别的遗传风险，促使研究者重新审视染色体评估在男性不育诊断中的价值。

为系统评估染色体异常与男性不育的关系，研究人员通过文献综述整合了临床数据与技术进展。研究发现，约6%的不育男性存在核型异常，其中Klinefelter综合征（47,XXY）是最常见的性染色体非整倍体，但因其临床表现隐匿常被漏诊。结构异常如罗伯逊易位、倒位和微缺失/微重复（通过阵列比较基因组杂交技术aCGH检测）则可能干扰减数分裂，导致少精子症或精子功能缺陷。值得注意的是，Y染色体微缺失（如AZF区缺失）虽不通过核型分析检出，但可通过PCR技术明确，这提示多技术联用的必要性。

主要技术方法
研究基于临床队列分析，采用核型分析（G显带技术）检测染色体数目和结构异常，并通过荧光原位杂交（FISH）和aCGH技术验证微缺失/微重复。样本来源于非梗阻性无精子症（NOA）、严重少精子症及中等少精子症（5-20×10⁶/mL）男性，部分数据来自正常精液参数的不育男性对照。

研究结果

1. 核型异常的流行病学特征
   在无精子症和严重少精子症男性中，核型异常率分别达10%-15%和5%-7%，显著高于普通人群（0.5%）。中等少精子症男性的异常率（约3%）仍高于生育对照组。

2. 结构异常的临床影响
   平衡易位携带者可能表现为正常精液参数，但其配偶流产风险增加。Yq11区域微缺失与生精障碍程度相关，AZFc缺失者可能通过睾丸取精（TESE）获得精子，而AZFa/b缺失者则预后极差。

3. 技术互补性
   核型分析可检出>5 Mb的变异，而aCGH能识别<100 kb的拷贝数变异（CNV），例如DAZ基因簇缺失。联合使用可提高诊断率15%-20%。

结论与意义
本研究主张扩大男性不育的染色体筛查范围，将精子计数<20×10⁶/mL、反复流产史或家族遗传病史纳入适应症。技术层面推荐核型分析与aCGH/PCR联用，以全面评估宏观和微观变异。这一策略不仅可优化个体化治疗（如选择卵胞浆内单精子注射ICSI或植入前遗传学检测PGT），还能减少不良妊娠结局。论文发表于《Fertility and Sterility》，为修订临床指南提供了循证依据，推动生殖医学向精准化迈进。