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为探究 SGLT2-i 和 DPP4-i 对 T2D-AD 的作用，研究人员用 T2D-AD 小鼠模型开展研究。结果发现，两种抑制剂能增强脑酮代谢、减轻神经炎症、调节小胶质细胞活化。这为治疗相关神经退行性疾病提供了新策略。
在当今社会，随着人们生活方式的改变，一些慢性疾病的发病率逐渐上升，2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2D）便是其中之一。T2D 是一种慢性代谢紊乱疾病，主要特征是胰岛素抵抗和高血糖。这一疾病可不光影响血糖，它还和多种并发症紧密相连，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）就是其中之一。AD 是一种进行性神经系统疾病，患者会出现认知能力下降和记忆力减退等症状，严重影响老年人的生活质量。近年来，研究发现 T2D 的代谢功能障碍与 AD 的发展之间存在着千丝万缕的联系，这让科学家们开始思考，有没有办法打破这一 “病态联盟” 呢？
于是，来自国外（首尔中央实验动物公司提供实验小鼠，可推测相关研究可能在国外开展）的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们想弄清楚钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2-i）和二肽基肽酶 - 4 抑制剂（Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4-i）这两种抗糖尿病药物，能否在 T2D 诱发的 AD 小鼠模型中发挥神奇功效。经过一系列严谨的实验，研究人员得出了令人振奋的结论：SGLT2-i 和 DPP4-i 通过增强酮代谢、减少神经炎症和调节小胶质细胞活化，对 T2D-AD 小鼠模型展现出显著的神经保护作用。这一研究成果意义非凡，它为治疗与代谢功能障碍相关的神经退行性疾病提供了全新的思路和潜在的治疗策略，就像在黑暗中为医学研究照亮了一条新的道路。该研究成果发表在《Experimental Neurology》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，构建动物模型，选用 8 周龄雄性 C57BL/6 小鼠，一部分喂以正常饮食，另一部分给予高脂肪饮食（HFD）并注射低剂量链脲佐菌素（STZ），成功建立 T2D-AD 小鼠模型；其次，采用 qPCR 分析，检测相关基因的 mRNA 水平，以此评估药物对脑酮代谢的影响。
下面来详细看看研究结果：
- SGLT2-i 和 DPP4-i 增强了大脑中的酮代谢：研究人员通过 qPCR 分析评估两种抑制剂对脑酮代谢的影响。结果显示，SGLT2-i 组中 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶（HMGCL）和 3 - 羟基丁酸脱氢酶 1（BDH1）的 mRNA 水平比对照组增加了约 3 倍，而 DPP4-i 组与对照组相比，HMGCL和BDH1的 mRNA 水平没有显著差异。此外，SGLT2-i 和 DPP4-i 在其他酮代谢相关酶和转运体方面也有一定的调节作用。
- SGLT2-i 和 DPP4-i 减少了神经炎症：两种抑制剂都能通过抑制促炎细胞因子（如 IL-1β）的表达，增加抗炎细胞因子 IL-4 的表达，从而减轻神经炎症。关键的是，这种抗炎作用与抑制 NLR 家族含 pyrin 结构域 3（NLRP3）炎性小体（在小胶质细胞中是关键的先天免疫传感器，通过产生促炎细胞因子介导炎症反应，其激活失调与 AD 发展相关）的表达有关。其中，SGLT2-i 似乎通过破坏 pTau-CX3C1 相互作用来抑制 NLRP3 炎性小体的表达，而 DPP4-i 则通过 Aβ-TLR4-NF-κB 途径发挥作用。
- SGLT2-i 和 DPP4-i 调节了小胶质细胞的活化：研究结果表明，两种抑制剂都促进了小胶质细胞从促炎的 M1 表型向抗炎的 M2 表型转变，这可以从 CD206 和 CD86 表达的变化中看出。
研究结论指出，SGLT2-i 和 DPP4-i 在 T2D-AD 小鼠模型中发挥了显著的神经保护作用。这些发现为将这两种抑制剂作为治疗与代谢功能障碍相关的神经退行性疾病的潜在药物提供了有力的科学依据。不过，研究人员也提到，还需要进一步研究评估这些治疗方法的长期效果以及它们在临床应用中的潜力。这一研究成果犹如一颗投入医学研究海洋的石子，激起层层涟漪，为后续的研究指明了方向，激励着更多科研人员在治疗神经退行性疾病的道路上不断探索前行，相信在未来，会有更多的惊喜等待着我们去发现和挖掘。
