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为解决糖尿病相关脑卒中治疗难题，研究人员以 HFD/STZ 小鼠为模型，探究 Fasudil 的神经保护作用。结果发现 Fasudil 可抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 信号通路，改善行为学结果。这为糖尿病相关脑卒中治疗提供新方向。
在当今社会，随着生活方式的改变，糖尿病和肥胖的患病率不断攀升，它们如同隐藏在暗处的 “健康杀手”，悄无声息地增加着人们患缺血性脑卒中的风险。一旦发病，患者不仅面临着神经血管受损的痛苦，认知功能也会受到严重影响，出现认知下降的情况，生活质量大打折扣。而且，目前针对这类疾病的治疗手段非常有限，患者往往难以得到有效的救治，这无疑给医疗领域带来了巨大的挑战。
在这样严峻的形势下，国外研究人员决心深入探索，寻找新的治疗方案。他们聚焦于 Fasudil，一种 RhoA 激酶抑制剂，此前研究发现它在多种神经系统疾病治疗中展现出了一定的潜力。但 Fasudil 在糖尿病合并缺血性脑卒中后的神经保护作用尚不明确，因此，研究人员针对这一空白展开了研究。他们以成年雄性 C57BL/6J 小鼠为实验对象，通过构建糖尿病合并光血栓性脑卒中（pt-MCAO）小鼠模型，开展了一系列实验。最终发现，Fasudil 能够为脑卒中后的小鼠提供神经保护，改善它们的行为学结果，还能抑制 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎性小体及其相关成分，调节突触标记物来增强认知功能，同时显著减轻神经炎症、降低氧化应激和细胞凋亡水平。这一研究成果为糖尿病相关脑卒中的治疗带来了新的曙光，有望为患者带来更有效的治疗方法，论文发表在《Experimental Neurology》上。
研究人员在实验过程中，主要运用了以下关键技术方法：一是构建动物模型，利用高糖高脂饮食联合链脲佐菌素（HFD/STZ）诱导小鼠产生 2 型糖尿病，之后通过眼眶后注射孟加拉玫瑰红并结合 532nm 激光照射，诱导光血栓性脑卒中；二是行为学评估，观察小鼠在旷场实验、新物体识别实验等中的表现，以此来判断小鼠的认知功能和行为学变化；三是分子生物学检测，通过检测相关蛋白表达，如 NLRP3、Caspase-1、Gasdermin D（GSDMD）、Bax、cleaved PARP-1 等，分析信号通路的变化情况。
Fasudil 对脑卒中后 HFD/STZ 小鼠血糖和体重的影响
研究人员首先构建 2 型糖尿病小鼠模型，经检测空腹血糖水平确认糖尿病状态。之后对小鼠进行光血栓性脑卒中手术，发现 Fasudil 对小鼠血糖和体重未产生明显影响，排除了药物对代谢指标的干扰，为后续研究奠定基础。
Fasudil 对脑卒中后 HFD/STZ 小鼠行为学的影响
通过旷场实验、新物体识别实验等行为学测试发现，Fasudil 治疗后的小鼠在认知和运动功能方面表现更优。这表明 Fasudil 能够改善脑卒中后 HFD/STZ 小鼠的行为学结果，在一定程度上缓解了糖尿病和脑卒中对小鼠行为能力的损害。
Fasudil 对脑卒中后 HFD/STZ 小鼠神经炎症的影响
研究人员对小鼠脑组织进行检测，发现 Fasudil 能够显著抑制 NLRP3 炎性小体及其关键成分的表达，减少促炎细胞因子如 IL-1β 和 IL-18 的释放。这说明 Fasudil 可有效减轻脑卒中后 HFD/STZ 小鼠的神经炎症反应，对神经组织起到保护作用。
Fasudil 对脑卒中后 HFD/STZ 小鼠氧化应激和细胞凋亡的影响
在氧化应激和细胞凋亡方面，Fasudil 通过调节 Bax 和 cleaved PARP-1 蛋白表达，降低了细胞内活性氧（ROS）水平，减少了 TUNEL 阳性细胞数量。这表明 Fasudil 能够抑制氧化应激和细胞凋亡，进一步保护神经元免受损伤。
研究结论表明，Fasudil 作为一种 Rho 激酶抑制剂，在糖尿病合并缺血性脑卒中的小鼠模型中，展现出了显著的神经保护作用。它通过抑制 NLRP3/Caspase-1/GSDMD 信号通路，减少神经元细胞死亡，降低氧化应激和神经炎症水平，增强小鼠的认知功能。这一研究首次深入探讨了 Fasudil 在糖尿病相关脑卒中的保护机制，为糖尿病合并缺血性脑卒中的治疗提供了新的潜在药物和治疗靶点，对改善患者预后、减轻社会医疗负担具有重要意义，有望推动相关临床研究和治疗方案的发展。
