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为探究 Aβ1–42对阿尔茨海默病（AD）不同阶段海马树突棘的影响，研究人员用两种小鼠模型开展研究。结果显示不同阶段树突棘均有减少，早期模型认知功能部分恢复。该研究为 AD 治疗策略开发提供新思路。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种令人谈之色变的神经退行性疾病，如同大脑中的 “橡皮擦”，悄无声息地抹去患者的记忆和认知能力。随着全球老龄化加剧，AD 患者数量不断攀升，给家庭和社会带来沉重负担。目前，虽然人们知道 AD 患者大脑中存在淀粉样 β（amyloid-β，Aβ）肽积累、tau 蛋白过度磷酸化等病理变化，但对于这些病理过程如何一步步破坏大脑正常功能，尤其是在疾病不同阶段对关键脑区的影响，仍存在诸多未解之谜。
其中，Aβ1–42作为 Aβ 的一种变体，被认为具有很强的神经毒性，它与海马区树突棘的变化密切相关。树突棘是神经元信息处理和突触可塑性的关键结构，就像神经元之间传递信息的 “小触角”，其稳定性受损与认知功能下降紧密相连。然而，在 AD 发展的不同阶段，Aβ1–42对树突棘的动态影响并不清楚，比如是如何导致树突棘减少的，在 Aβ 代谢过程中树突棘又会发生什么变化，这些问题的答案对于理解 AD 发病机制、开发有效治疗方法至关重要。
为了攻克这些难题，天津大学天津医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们利用两种小鼠模型模拟 AD 的不同阶段：一种是通过给年轻小鼠注射 Aβ1–42寡聚体构建的早期 AD 模型，另一种是 APP/PS1 转基因小鼠代表的晚期 AD 模型。研究人员运用长期体内双光子显微镜技术，对小鼠海马区树突棘的可塑性进行观察，并通过行为学研究验证树突棘可塑性变化与认知能力之间的关系。
该研究成果发表在《Experimental Neurology》上，为 AD 的研究开辟了新的方向。研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是构建小鼠模型，包括给小鼠注射 Aβ1–42寡聚体建立早期 AD 模型，以及使用 APP/PS1 转基因小鼠作为晚期 AD 模型；二是利用长期体内双光子显微镜技术，对小鼠海马区树突棘进行实时成像观察；三是采用 Y - maze 测试等行为学实验方法，评估小鼠的认知能力。
下面详细介绍研究结果：
- 早期 AD 模型小鼠注射 Aβ1–42后表现出短期空间认知障碍：研究人员在 Aβ1–42注射约两周后，通过 Y - maze 测试发现，与对照组相比，Aβ1–42处理组小鼠在测试阶段进入新臂的次数显著减少，这表明早期 AD 模型小鼠出现了短期空间记忆缺陷。
- 不同阶段 AD 模型小鼠海马树突棘均有减少：在早期 AD 模型中，研究人员分别在注射 Aβ1–42后的第三周和第五周进行成像观察，发现急性 Aβ 暴露导致二级树突上的树突棘丢失增加。而在晚期 AD 模型中，从 14 个月龄开始进行为期 4 个月的成像，结果显示主要影响三级树突的树突棘。这说明在 AD 的不同阶段，树突棘的减少呈现出不同的特点。
- 早期 AD 模型小鼠认知功能部分恢复：随着 Aβ 的代谢，在 Aβ1–42暴露 5 周后，小鼠的认知功能在一定程度上得到恢复。这表明 Aβ 代谢可能促进树突棘的再生，进而使认知能力有所改善。
研究结论和讨论部分意义重大。研究表明，在 AD 发展过程中，树突棘可塑性受到损害，不同阶段均出现树突棘丢失增加的现象。早期 AD 模型中，Aβ 的神经毒性导致二级树突树突棘丢失率增加，而 Aβ 自身代谢可能促进树突棘再生和认知功能恢复，这提示了早期干预的潜在可能性。如果能在疾病早期阻断 Aβ 的神经毒性作用，或许可以延缓甚至阻止 AD 的进展。同时，该研究也为理解 Aβ1–42的神经毒性机制提供了新视角，为开发针对 AD 的治疗策略奠定了基础，有望在未来为 AD 患者带来新的希望，让他们能够重新找回失去的记忆和认知能力，提高生活质量。
