编辑推荐：
阿尔茨海默病（AD）患者卒中后肠道功能障碍会导致神经功能恶化。研究人员针对粪便来源的细胞外囊泡（EV）在光血栓性卒中（PTS）后肠脑轴中的作用展开研究，发现其能影响炎症小体信号通路，这对理解 AD 与卒中关系意义重大。
在健康领域，卒中与阿尔茨海默病（AD）一直是备受关注的难题。卒中作为全球第二大死因，每年约有 550 万人因此失去生命，且半数幸存者会留下慢性残疾；AD 则是美国第七大常见死因。这两种疾病常常相伴出现，给患者带来极大痛苦。然而，它们之间的相互影响以及对全身器官的并发症影响十分复杂，至今仍未被完全了解。临床研究发现，AD 患者比非 AD 患者更容易患脑血管疾病，而且卒中还会促使 AD 神经病理学变化，比如异常蛋白淀粉样 β（Aβ）的积累，Aβ 积累又与血管生理功能受损有关。
随着年龄增长，人们患 AD 和卒中的风险都在增加。AD 患者会出现与年龄相关的痴呆症状，卒中也常发生在老年人身上。而且，这两类患者还常伴有胃肠道（GI）并发症，像肠易激综合征、便秘等。更值得注意的是，卒中患者若出现胃肠道并发症，神经功能预后往往更差，这暗示着肠道和大脑之间存在双向联系。
此前研究表明，炎症小体诱导的细胞死亡在卒中后肠脑轴的破坏中起重要作用，卒中后释放的细胞外囊泡（EVs）会携带炎症小体蛋白，引发全身炎症反应。炎症小体是一种多蛋白复合物，能激活半胱天冬酶 - 1（caspase-1），促使白细胞介素 - 1β（IL-1β）和白细胞介素 - 18（IL-18）成熟，激活的 caspase-1 还会通过切割 Gasdermin-D（GSDMD）引发细胞焦亡（pyroptosis），细胞焦亡会使细胞膜形成孔洞并破裂。炎症小体激活与 AD 转基因小鼠大脑中的小胶质细胞激活正相关，还参与了卒中后神经炎症的进展，在慢性肠道疾病中也发挥着作用。
为了深入探究这些复杂的关系，美国迈阿密大学的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Experimental Neurology》上。研究人员提出假设：衰老和 AD 患者发生卒中后会释放粪便来源的 EVs，这些 EVs 会破坏肠脑轴，并在脑损伤后诱导大脑发生细胞焦亡。
研究人员使用了 10 - 12 个月大的雄性和雌性 3xTg 小鼠（一种用于研究 AD 病理进展的小鼠模型，10 - 12 个月大时已表达 Aβ 斑块并开始出现 tau 缠结）和野生型（WT）小鼠。实验前，所有小鼠在温度控制在 22°C、12 小时光照 / 黑暗循环的环境中适应至少 7 天，且实验程序经过迈阿密大学动物护理和使用委员会批准，遵循相关指南。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先是光血栓性卒中（PTS）模型构建，通过该模型在小鼠脑部诱导出皮质梗死。其次，运用蛋白质免疫印迹（Western Blot）和免疫组织化学分析来检测肠道和皮质组织中的炎症小体信号蛋白、GSDMD 和 Aβ。还利用 FITC - 葡聚糖测定法在 PTS 后 3 天测量肠道通透性。另外，通过过继转移实验评估 PTS 小鼠粪便来源的 EVs 对受体小鼠炎症小体信号通路的影响。
1. 梗死面积和死亡率
研究人员在 3xTg 和 WT 老年小鼠中诱导 PTS，不过文中未提及梗死面积和死亡率相关的具体结果。
2. 行为学测试
在 PTS 后 3 天，3xTg - PTS 小鼠与 WT - PTS 小鼠相比，感觉运动转棒实验（Rotarod performance）表现明显受损。在旷场实验（Open Field test）和新物体识别实验（Novel Object Recognition test）中，WT 和 3xTg 的 PTS 小鼠与各自的假手术组相比都存在缺陷，这表明卒中会影响小鼠的运动和认知能力，且 3xTg 小鼠在感觉运动方面受影响更严重。
3. 肠道形态和通透性
PTS 后 1 个月，3xTg - PTS 小鼠与 WT - PTS 小鼠相比，肠道形态发生紊乱；PTS 后 72 小时，3xTg - PTS 小鼠肠道通透性增加，说明卒中会对 3xTg 小鼠的肠道结构和功能产生不良影响。
4. 免疫组织化学分析
免疫组织化学分析显示，PTS 后，3xTg 和 WT 小鼠的大脑和肠道中均出现小胶质细胞激活形态，且存在 GSDMD 和 Aβ，表明卒中引发了炎症反应和相关蛋白的变化。
5. 过继转移实验
将 PTS 小鼠粪便来源的 EVs 过继转移到 WT 小鼠体内后，受体小鼠大脑皮质中的炎症小体信号蛋白水平升高，说明粪便来源的 EVs 可以影响大脑中的炎症小体信号通路。
研究结论表明，粪便来源的 EVs 炎症小体信号通路和细胞焦亡在卒中后双向肠脑轴的破坏中起重要作用，会加剧老年 WT 和 3xTg 小鼠的 AD 病理变化。这一研究意义重大，为理解卒中与 AD 之间的关系提供了新的视角，有助于开发针对这两种疾病的新治疗策略。通过深入研究粪便来源的 EVs 在肠脑轴中的作用机制，未来或许可以找到干预靶点，改善患者的神经功能预后，减轻 AD 患者的病情，为相关疾病的治疗带来新的希望 。
