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糖尿病周围神经病变（DPN）治疗棘手，研究人员探究 SDF2L1 在雪旺细胞中的作用机制。他们发现高糖下 SDF2L1 下调，通过 KPNA3 抑制 TFEB 和 CREB 核转运，影响细胞自噬和神经营养因子表达。该研究为 DPN 治疗提供新方向。
糖尿病，这个现代社会的 “健康杀手”，悄无声息地影响着无数人的生活。其中，糖尿病周围神经病变（DPN）作为糖尿病最常见的神经损伤并发症，更是让患者苦不堪言。得了 DPN 的患者，常常会感觉手脚麻木、刺痛，就像有无数只小蚂蚁在啃咬；肌肉力量也逐渐下降，原本轻松的日常活动，如今变得困难重重；更严重的情况下，还可能发展成足部溃疡，甚至面临截肢的风险。然而，令人遗憾的是，目前医学上针对 DPN，大多只能缓解症状，根本无法从病因上进行有效治疗。
雪旺细胞在 DPN 的发展中起着关键作用。当糖尿病发生时，雪旺细胞会出现功能障碍，有害的活性氧（ROS）、山梨醇、促炎细胞因子和晚期糖基化终产物（AGE）开始在细胞内堆积，而对神经元和血管至关重要的神经营养因子却越来越少。这种 “内忧外患” 的局面，严重破坏了轴突和微血管，推动着 DPN 的发生和发展。同时，细胞自噬作为细胞内的 “清洁卫士”，在 DPN 患者的雪旺细胞中也受到了极大的影响，关键自噬标记物水平下降，细胞内的 “垃圾” 无法及时清理。另外，神经营养因子的减少也对神经元和髓鞘造成了不良影响。
在这样的背景下，河北医科大学的研究人员挺身而出，决心揭开 DPN 的神秘面纱，探寻雪旺细胞功能障碍背后的分子机制，为治疗 DPN 找到新的突破口。他们以糖尿病小鼠、SDF2L1 基因敲除（KO）小鼠、大鼠雪旺细胞（RSC96）和原代大鼠雪旺细胞（PRSC）为研究对象，深入探索基质细胞衍生因子 2 样 1（SDF2L1）在雪旺细胞中的表达、功能及分子机制。
研究发现，高糖处理 RSC96 细胞后，SDF2L1 在 48 小时和 72 小时显著下调，在 RSC96 和 PRSC 细胞的 mRNA 和蛋白质水平以及 1 型和 2 型糖尿病小鼠的坐骨神经中都得到了验证。功能研究显示，敲低 RSC96 细胞中的 SDF2L1 会抑制 LC3-II、P62、脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）和胰岛素样生长因子（IGF）的表达，体内 SDF2L1 基因敲除同样会降低 C57BL/6J 小鼠坐骨神经中这些蛋白的表达，并导致神经传导速度和动作电位幅度下降。
进一步研究发现，SDF2L1 敲低会显著降低 RSC96 细胞中核转运蛋白 α3（KPNA3）的表达。过表达 KPNA3 能够改善 SDF2L1 下调导致的 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的减少。而且，KPNA3 会影响转录因子 TFEB 和 CREB 的核转运。在体内，过表达 KPNA3 能够逆转 SDF2L1 基因敲除导致的 TFEB 和 CREB 核聚集减少，以及 LC3、P62、BDNF 和 NGF 的表达下降。
该研究成果发表在《Experimental Neurology》上，为理解 DPN 的发病机制提供了新的视角，也为开发治疗 DPN 的新方法指明了方向，有望为 DPN 患者带来新的希望。
研究人员开展研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先，利用 RNA 测序技术分析高糖处理的 RSC96 细胞基因表达变化；其次，通过蛋白质免疫印迹技术检测相关蛋白的表达水平；再者，构建基因敲除小鼠模型，在体内研究相关基因和蛋白的功能变化。
SDF2L1 在高糖刺激细胞及糖尿病小鼠坐骨神经中的表达下调
研究人员分析高糖处理 48 小时和 72 小时的 RSC96 细胞 RNA 测序数据，发现 SDF2L1 mRNA 显著下降。随后在 RSC96 和 PRSC 细胞的 mRNA 和蛋白质水平，以及 1 型和 2 型糖尿病小鼠的坐骨神经中，都进一步证实了高糖会抑制 SDF2L1 的表达。
SDF2L1 对细胞自噬和神经营养因子表达的影响
敲低 RSC96 细胞中的 SDF2L1，抑制了 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的表达。在 C57BL/6J 小鼠体内敲除 SDF2L1 基因，同样降低了坐骨神经中这些蛋白的表达，还导致神经传导速度和动作电位幅度下降。这表明 SDF2L1 对细胞自噬和神经营养因子表达至关重要。
KPNA3 在 SDF2L1 调控中的作用
蛋白质组学分析和生物学实验表明，SDF2L1 敲低显著降低 RSC96 细胞中 KPNA3 的表达。在体外实验中，过表达 KPNA3 能够改善 SDF2L1 下调导致的 LC3-II、P62、BDNF、NGF 和 IGF 的减少。这说明 KPNA3 是 SDF2L1 的关键下游靶点，介导了 SDF2L1 对细胞自噬和神经营养因子表达的调控。
KPNA3 对 TFEB 和 CREB 核转运的影响
研究发现，KPNA3 会影响 RSC96 细胞中转录因子 TFEB 和 CREB 的核转运。在体内实验中，过表达 KPNA3 能够逆转 SDF2L1 基因敲除导致的 TFEB 和 CREB 核聚集减少，以及 LC3、P62、BDNF 和 NGF 的表达下降。这揭示了 KPNA3 通过调节 TFEB 和 CREB 的核转运，影响细胞自噬和神经营养因子的表达。
研究结论表明，高糖处理的雪旺细胞中，SDF2L1 表达下降，通过下调 KPNA3，阻碍 TFEB 和 CREB 的核转运，进而抑制细胞自噬和神经营养因子的表达。这一发现为理解糖尿病周围神经病变的发病机制提供了重要线索，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
在讨论部分，研究人员提到内质网伴侣在胰岛素抵抗和 2 型糖尿病发展中的重要作用，与本研究中 SDF2L1 这种内质网相关分子伴侣在糖尿病周围神经病变中的作用相互呼应，进一步强调了细胞内分子调控机制在糖尿病相关疾病中的复杂性和重要性。未来，有望基于这些发现，开发出针对糖尿病周围神经病变的特异性治疗方法，改善患者的生活质量，减轻患者的痛苦。
