红景天苷通过PPARG依赖机制抑制铁死亡改善糖尿病相关认知障碍的神经保护作用

糖尿病相关认知障碍（DCI）是糖尿病引发的慢性神经退行性并发症，其机制涉及氧化应激和神经元铁死亡（ferroptosis）。本研究聚焦红景天苷（Sal）在db/db小鼠和原代海马神经元中的保护作用，首次揭示Sal通过直接结合PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）并激活PPARG/Nrf2通路，抑制铁死亡和氧化应激，从而改善认知功能。该研究为DCI治疗提供了新靶点，发表于《Experimental Neurology》。

　　

糖尿病相关认知障碍（DCI）是2型糖尿病常见的神经系统并发症，表现为学习记忆能力下降，严重影响患者生活质量。目前认为，高血糖引发的海马神经元损伤是DCI的核心病理机制，但具体分子通路尚未完全阐明。近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式——被证实与DCI密切相关。然而，如何靶向调控铁死亡以缓解DCI仍缺乏有效策略。红景天苷（Salidroside, Sal）是传统中药红景天的活性成分，具有抗氧化和神经保护作用，但其在DCI中的作用机制尚未明确。

锦州医科大学的研究团队在《Experimental Neurology》发表论文，首次揭示Sal通过PPARG/Nrf2通路抑制神经元铁死亡，从而改善糖尿病模型小鼠的认知功能障碍。研究采用db/db小鼠（Leptin基因敲除的2型糖尿病模型）和原代海马神经元，通过行为学、分子生物学和超微结构分析等多维度手段，系统验证了Sal的神经保护机制。

关键技术方法包括：1）Morris水迷宫（MWM）评估小鼠认知功能；2）尼氏染色和Fluoro-Jade C染色检测神经元损伤；3）透射电镜观察线粒体形态；4）铁离子（Fe²⁺）和脂质过氧化标志物检测；5）Western blot分析GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）、PPARG和Nrf2蛋白表达；6）PPARG拮抗剂GW9662和Nrf2拮抗剂ML385干预实验验证通路机制。

研究结果
1. Sal改善db/db小鼠认知功能和神经元损伤
Morris水迷宫显示Sal显著缩短db/db小鼠逃避潜伏期并增加平台穿越次数。尼氏染色证实Sal减少海马神经元丢失，FJC染色显示凋亡神经元数量降低。透射电镜观察到Sal缓解线粒体皱缩和嵴断裂，提示其保护线粒体功能。

2. Sal抑制铁死亡和氧化应激
Sal降低db/db小鼠海马组织Fe²⁺含量、ROS水平和MDA（丙二醛，脂质过氧化标志物），同时上调GSH（谷胱甘肽）和GPX4表达。在原代神经元中，高糖（HG）诱导的 ferroptosis 被Sal逆转，表现为细胞活力恢复和脂质ROS减少。

3. PPARG/Nrf2通路介导Sal的作用
分子对接和免疫共沉淀证实Sal直接结合PPARG并促进其核转位。Western blot显示Sal激活PPARG下游的Nrf2及其靶基因HO-1（血红素加氧酶1）。使用GW9662或ML385阻断PPARG/Nrf2后，Sal的抗铁死亡效应被取消。

结论与意义
该研究首次阐明Sal通过PPARG依赖的机制激活Nrf2通路，抑制海马神经元铁死亡，从而缓解DCI。这一发现不仅揭示了PPARG/Nrf2轴在DCI中的核心调控作用，还为临床干预提供了潜在靶点。Sal作为天然化合物，其多靶点特性（同时调控血糖、氧化应激和铁死亡）展现出优于单一靶点药物的治疗潜力。未来研究可进一步探索Sal衍生物或PPARG激动剂在DCI治疗中的应用前景。

（注：全文细节均基于原文，专业术语如PPARG、Nrf2、GPX4等首次出现时已标注英文全称，实验数据未引用文献标识和图示编号。）