大麻素受体1通过调控皮质-纹状体通路介导运动改善帕金森病小鼠运动技能学习与表现

本研究针对帕金森病(PD)患者运动学习缺陷的机制难题，通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD小鼠模型，探究了跑步机训练对皮质-纹状体通路中大麻素受体1(CB1R)表达的调控作用。研究发现运动训练可显著改善PD小鼠运动表现和学习能力，并揭示CB1R在背内侧纹状体(DMS)和黑质网状部(SNr)的差异表达模式，为运动疗法缓解帕金森症状提供了分子层面的理论依据。

　　

帕金森病作为全球第二大神经退行性疾病，其核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的进行性丢失，导致患者出现运动迟缓、震颤和姿势平衡障碍等典型症状。尽管左旋多巴等药物能暂时缓解症状，但无法阻止疾病进展。有趣的是，临床观察发现规律运动能显著改善PD患者的运动功能和认知能力，这种非药物干预方式背后的神经生物学机制却长期笼罩在迷雾中。近年来，内源性大麻素系统(eCBs)因其在神经可塑性和运动控制中的关键作用备受关注，其中大麻素受体1(CB1R)作为脑内分布最广泛的G蛋白偶联受体之一，通过调控皮质-纹状体神经环路影响运动学习和执行功能。中国科学院的研究团队在《Experimental Neurology》发表的研究，首次揭示了CB1R介导运动改善PD症状的分子机制。

研究采用6-羟基多巴胺(6-OHDA)单侧纹状体注射构建PD小鼠模型，通过为期4周的跑步机训练方案，结合转棒测试、阶梯步态分析等行为学评估，并运用免疫荧光染色和逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测CB1R表达变化。实验设计包含运动干预组、PD模型组和假手术对照组，确保结果可比性。

运动训练改善PD小鼠行为缺陷
行为学分析显示，6-OHDA注射导致小鼠在转棒测试中停留时间缩短53%，阶梯测试错误率增加2.7倍。经跑步机训练后，PD小鼠运动协调性显著改善，转棒停留时间恢复至对照组的82%，阶梯测试表现提高68%，证实运动干预能有效逆转PD相关运动障碍。

CB1R表达呈现脑区特异性调控
免疫荧光结果显示，PD模型组背内侧纹状体(DMS)的CB1R阳性神经元密度降低41%，而黑质网状部(SNr)则无显著变化。引人注目的是，运动训练使DMS的CB1R表达回升至正常水平的90%，同时意外发现SNr区域CB1R表达量较模型组增加2.3倍，提示不同脑区对运动干预存在差异化响应。

基因表达验证通路机制
RT-PCR数据表明，PD小鼠纹状体中CB1R mRNA水平下降62%，与蛋白检测结果一致。运动组小鼠不仅纹状体CB1R转录水平恢复，还伴随脑源性神经营养因子(BDNF)表达上调1.8倍，暗示运动可能通过BDNF-CB1R协同作用促进神经可塑性。

这项研究首次阐明运动改善PD症状的分子开关——CB1R依赖的皮质-纹状体通路重塑机制。在病理状态下，DMS区域CB1R下调导致运动学习环路功能障碍；而运动训练通过双向调控CB1R表达（提升DMS区、增强SNr区），重建神经环路的平衡状态。特别值得注意的是，SNr区CB1R的"补偿性上调"现象为解释运动诱导的神经保护作用提供了新视角。该发现不仅深化了对eCBs系统在运动疗法中作用的认识，更为开发靶向CB1R的PD康复策略奠定了理论基础，未来或可通过优化运动参数实现更精准的神经调控。