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新生儿缺氧缺血性脑损伤（HIBD）会引发白质损伤（WMI）和行为障碍，4 - 苄基 - 2 - 甲基 - 1,2,4 - 噻二唑烷 - 3,5 - 二酮（TDZD-8）对其治疗作用不明。研究人员建立 HIBD 小鼠模型，发现 TDZD-8 可改善损伤，或为 HIBD 治疗提供新策略。
新生儿缺氧缺血性脑损伤（Hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）如同笼罩在新生儿健康之上的阴霾，时刻威胁着他们的生命与未来。这种病症由多种因素引发，常常导致新生儿发育迟缓、脑瘫，还会严重损害认知和运动功能，全球约五分之一的新生儿死亡都与它有关。在 HIBD 的众多病理变化中，白质损伤（White matter injury，WMI）格外引人注目，其中髓鞘丢失是关键问题。髓鞘由少突胶质细胞形成，它不仅能增强神经传导、滋养轴突，还在学习和记忆中发挥着重要作用。然而，HIBD 发生时，少突胶质细胞因抗氧化能力弱，极易受到损伤，导致髓鞘大量丢失，进而引发一系列行为和认知障碍。
此前，虽然有研究表明糖原合酶激酶 - 3β（Glycogen Synthase Kinase-3β，GSK3β）与 HIBD 存在关联，抑制它能减轻髓鞘丢失和促进认知功能恢复，但 4 - 苄基 - 2 - 甲基 - 1,2,4 - 噻二唑烷 - 3,5 - 二酮（TDZD-8）作为 GSK3β 的非 ATP 竞争性抑制剂，对 WMI 的影响以及在记忆恢复中的作用却一直模糊不清。为了揭开这些谜团，昆明医科大学的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Experimental Neurology》上。
在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是建立动物模型，他们采用改良的 Rice-Vannucci 方法，将出生 10 天的 C57BL/6J 小鼠构建成 HIBD 模型，并分为假手术组（sham）、HI 组、溶剂组（vehicle）和 TDZD-8 组；二是多种染色技术，如 TTC 染色、H&E 染色、Nissl 染色、DAB 增强铁染色等，用于观察脑组织的病理变化；三是免疫荧光染色（IF）、免疫组化（IHC）和蛋白质免疫印迹（Western blot，WB）技术，检测相关蛋白的表达；四是磷酸化蛋白质组学分析，探索髓鞘丢失的潜在机制；五是行为学测试中的 Y 迷宫实验，评估小鼠的记忆功能 。
研究结果如下：
- HIBD 导致小鼠脑梗死：通过激光散斑成像、TTC 染色和 H&E 染色发现，HIBD 模型小鼠在出生 13 天时，左脑出现明显的白色梗死，左半球灌注显著降低，胼胝体受损，这不仅证实了 HIBD 模型的成功建立，还表明 HIBD 会导致胼胝体损伤。
- HIBD 引起髓鞘丢失：观察发现，HI 组小鼠胼胝体髓鞘结构紊乱、边界不清，髓鞘碱性蛋白（MBP）表达减少。同时，少突胶质前体细胞（OPCs）分化受阻，表现为 CC1 标记的成熟少突胶质细胞数量减少，A2B5 标记的 OPCs 数量增加，说明 HIBD 会干扰 OPCs 分化，进而导致髓鞘丢失。
- HIBD 激活相关通路：磷酸化蛋白质组学分析及 WB 结果显示，HIBD 激活了 GSK3β/Fyn 通路和铁死亡通路。HI 组小鼠胼胝体中 GPX4、SLC7A11 和 p-GSK3β（S9）表达下降，Fyn 的表达和活性升高，表明这两条通路在新生儿 HIBD 导致的髓鞘丢失中起调节作用。
- TDZD-8 减轻 HIBD 病理变化：TDZD-8 处理后，小鼠脑灌注恢复，梗死面积减小，胼胝体和海马损伤减轻，说明 TDZD-8 对 HIBD 有缓解作用。
- TDZD-8 促进髓鞘形成：TDZD-8 能恢复胼胝体髓鞘结构，增加 MBP 表达，促进 OPCs 分化为成熟少突胶质细胞，表现为 CC1 阳性细胞数量增加，A2B5 阳性细胞数量减少，证实 TDZD-8 可通过促进 OPCs 分化来改善髓鞘丢失。
- TDZD-8 抑制少突胶质细胞铁死亡并改善记忆：TDZD-8 减少了 HIBD 小鼠胼胝体的铁沉积，调节了 GSK3β/Fyn 通路相关蛋白的表达，改善了小鼠的记忆功能。在 Y 迷宫实验中，TDZD-8 处理的小鼠在新臂的探索时间和进入次数明显增加。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现 HIBD 会导致与记忆相关的脑胼胝体中少突胶质细胞铁死亡和严重髓鞘丢失。TDZD-8 不仅对新生儿 HIBD 有治疗作用，能挽救神经元损伤、促进记忆恢复，还可通过铁死亡通路改善白质损伤。这揭示了少突胶质细胞铁死亡在髓鞘丢失中的重要性，为 HIBD 的治疗提供了新靶点，也为 TDZD-8 的药理机制研究提供了新方向。尽管目前对 HIBD 的发病机制尚未完全明晰，TDZD-8 在新生儿 HIBD 中的治疗机制还有待进一步深入探究，但这项研究无疑为新生儿 HIBD 的治疗带来了新的曙光，有望推动临床治疗策略的创新与发展，为众多受 HIBD 困扰的家庭带来希望。
