OX1R/OX2R 介导海马神经发生减轻急性完全性睡眠剥夺所致学习记忆障碍的研究

睡眠剥夺（SD）可致学习记忆障碍，可能与海马神经发生相关。研究人员通过慢病毒转染下调大鼠食欲素受体功能，建立 72 小时 SD 模型，发现下调 OX1R/OX2R 可减轻 SD 所致认知损伤并保护海马神经发生，为 SD 干预提供新方向。

　　

睡眠是维持人类认知功能的重要生理过程，然而现代社会中睡眠剥夺（SD）现象日益普遍，由此引发的学习记忆障碍等健康问题备受关注。目前研究表明，SD 导致的认知损伤可能与海马神经发生减少密切相关，但具体机制尚不明确，且针对急性 SD 所致学习记忆损伤的有效干预手段有限。在此背景下，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）的研究团队开展了相关研究，旨在探讨食欲素受体（OX1R/OX2R）介导的海马神经发生在 SD 所致认知损伤中的作用，该研究成果发表在《Experimental Gerontology》。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过慢病毒载体转染技术下调大鼠海马 CA1 区 OX1R/OX2R 表达；利用睡眠剥夺 chamber 建立 72 小时急性 SD 大鼠模型；运用 Y 迷宫和 Morris 水迷宫实验评估大鼠学习记忆能力；通过 BrdU-NeuN 免疫荧光染色检测海马齿状回（DG）神经发生情况；采用 Western blotting 检测 ERK_1/2和 PLCβ1 蛋白表达水平。

4.1 急性完全性 SD 对下丘脑食欲素 - A 表达的影响

通过免疫组织化学染色发现，72 小时 SD 后，大鼠下丘脑食欲素 - A 阳性神经元数量显著增加，提示 SD 可激活食欲素系统。

4.2 慢病毒转染后食欲素受体表达降低

体外和体内实验均证实，慢病毒转染可显著下调海马组织中 OX1R/OX2R 的 mRNA 和蛋白表达，成功建立 OX1R/OX2R 功能下调的大鼠模型。

4.3 下调 OX1R/OX2R 功能减轻急性 SD 对大鼠学习记忆的损伤

行为学实验表明，SD 组大鼠在 Y 迷宫和 Morris 水迷宫中的表现显著受损，而 OX1R/OX2R 功能下调的 OXR-SD 组大鼠学习记忆损伤明显减轻，且随着睡眠恢复时间延长，认知功能逐渐改善。

4.4 下调 OX1R/OX2R 功能影响急性 SD 诱导的海马神经元成熟和迁移

免疫荧光染色显示，SD 导致海马 DG 区 BrdU⁺、BrdU⁺DCX⁺和 BrdU⁺NeuN⁺阳性细胞数量减少，而 OXR-SD 组阳性细胞数量显著增加，表明下调 OX1R/OX2R 可促进海马神经发生和神经元成熟。

4.5 下调海马 OX1R/OX2R 功能抑制 ERK 信号通路激活

Western blotting 结果显示，SD 组海马组织中磷酸化 ERK_1/2（p-ERK_1/2）和 PLCβ1 蛋白表达显著升高，而 OXR-SD 组表达水平明显降低，提示 OX1R/OX2R 可能通过调控 ERK_1/2通路影响海马神经发生和认知功能。

研究结论表明，72 小时急性 SD 可通过激活 OX1R/OX2R 介导的 PLCβ1/ERK_1/2信号通路，抑制海马 DG 区神经发生，进而导致学习记忆障碍。下调 OX1R/OX2R 功能可减轻 SD 所致的认知损伤，其机制可能与保护海马神经发生和抑制 ERK_1/2通路过度激活有关。该研究不仅揭示了 SD 所致认知损伤的新机制，还为临床干预 SD 相关认知障碍提供了潜在靶点，即通过调控食欲素受体及其下游信号通路，有望开发出新型治疗策略，为睡眠剥夺人群的认知健康保护提供了重要理论依据。