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为探究 SUMO 在器官发生中的作用，研究人员用 TAK981 抑制孕期小鼠 SUMO 化。结果发现，高浓度注射致胚胎死亡，低浓度注射使子代小鼠出现颅面畸形等。该研究揭示了 SUMO 化平衡的重要性，为相关疾病研究提供依据。
在生命的奇妙旅程中，胚胎发育一直是科学家们深入探索的神秘领域。细胞身份在胚胎发育过程中扮演着极为关键的角色，它就像一位精准的指挥官，引导着细胞分化，进而构建出各种组织和器官。而泛素相关的 SUMO 蛋白（Small Ubiquitin-like Modifier protein）进行的翻译后修饰，在这一过程中起着重要的调控作用，它如同一个 “分子开关”，影响着染色质功能和转录程序，对维持细胞内环境稳定和应对外界压力至关重要。尤其在胚胎发育阶段，SUMO 化与去 SUMO 化之间的平衡更是微妙而关键，一旦失衡，就可能引发各种问题。
此前的研究已经发现，SUMO 化不足与哺乳动物胚胎发育不相容，例如 UBA2（SUMO 化机制中的 E1 酶）单倍体不足会导致人类出现包括颅面畸形、先天性皮肤发育不全等多种表型特征 。然而，现有的大多数 SUMO 化相关酶的基因敲除模型，往往会导致胚胎死亡，难以模拟人类相关疾病的表型；而一些单倍体不足的模型，表型又过于轻微，无法真实反映人类的情况。因此，为了更深入地了解 SUMO 在胚胎发育中的作用，以及评估 SUMO 化抑制剂在医学应用中的安全性，研究人员迫切需要新的研究思路和方法。
在这样的背景下，来自法国巴斯德研究所（Pasteur Institute）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们以小鼠为研究对象，旨在探索 SUMO 在胚胎发育过程中的具体作用机制，以及 SUMO 化抑制剂 TAK981 对胚胎发育的影响。
研究人员运用了多种技术方法来开展这项研究。在动物实验方面，他们选用 C57BL/6 小鼠，在其孕期的不同阶段，通过腹腔注射不同剂量的 TAK981 或对照试剂进行干预。对于胚胎相关研究，他们在孕期特定时间提取胚胎，进行小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）的分离和培养。在分子检测层面，运用 RNA 提取、实时定量逆转录聚合酶链反应（Real-Time RT-PCR）、RNA 测序（RNA-seq）等技术分析基因表达情况；采用蛋白质提取和蛋白质免疫印迹（western blot）技术检测蛋白质表达水平；利用免疫荧光和显微镜技术观察细胞内蛋白质的定位和细胞形态变化；还通过 Run-On 转录分析原位检测转录活性，借助组织学分析观察组织形态结构。
研究结果令人瞩目。首先，SUMO 化抑制对胚胎发育和子代生存产生显著影响。研究人员测试了不同剂量和注射频率的 TAK981，发现早期发育阶段（E2.5 或 E3.5）抑制 SUMO 化会导致完全没有子代。而在后期（E6.5 - E8.5），15mg/kg 的 TAK981 连续注射 3 次，子代存活率为 41%；25mg/kg 的单剂量注射则导致子代 100% 死亡。这表明胚胎在受精后的最初几天对 SUMO 化变化极为敏感，而且 SUMO 抑制剂能穿过胎盘屏障影响胚胎，导致胚胎和新生儿死亡率大幅上升。
其次，孕期短暂抑制 SUMO 化会在胚胎来源的成纤维细胞中引发持续的染色质改变。研究人员对 E12.5 胚胎来源的 MEFs 进行研究，发现 TAK981 处理后的 MEFs，其 DNA 甲基化模式异常，出现甲基化 DNA 条带，且 H3K9me3 标记的异染色质点数量增加。尽管 SUMO 化水平在处理后能够恢复正常，但 SUMO 的亚细胞定位发生改变，在异染色质焦点处积累，这说明胚胎在经历 SUMO 化抑制后，染色质结构出现了持久的异常。
再者，这种抑制还会导致胚胎来源的成纤维细胞核出现长期改变。TAK981 处理后的 MEFs，核膜变形、核出泡现象增多，微核数量约为对照组的 4.4 倍，多核细胞数量也显著增加，细胞核和细胞体积增大。同时，在转录活性方面，TAK981 处理后的 MEFs 缺乏正常的转录大焦点，出现伪弥漫染色，核仁结构异常，45S pre-rRNA 转录本减少 77%，这一系列变化表明核及亚核结构存在严重缺陷，可能是导致胚胎死亡的重要原因。
最后，孕期 SUMO 化的短暂抑制会致使子代小鼠出现颅面畸形。接受 3 次 15mg/kg TAK981 注射的孕鼠，其子代出现明显的面部畸形，如扁平的鼻结构、圆顶状头骨，部分还伴有先天性脑积水、皮肤发育不全样表型、眼浑浊、并指等症状。RNA-seq 分析显示，子代胚胎中与神经嵴分化相关的基因表达下调，Notch 信号通路的多个组件也下调；而 Fgfr 基因家族在子代的大脑皮层和肝脏中表达上调，这表明神经嵴细胞功能异常以及 Fgfr 基因的过表达，可能是导致子代颅面畸形和相关疾病的重要因素。
综合研究结果和讨论部分，这项研究意义重大。它首次揭示了孕期短暂抑制 SUMO 化会引发子代小鼠多种发育畸形，尤其是颅面畸形，这与人类 UBA2 相关综合征的表型相似，为研究人类相关疾病的发病机制提供了重要的动物模型。同时，研究还发现了 SUMO 化与神经嵴分化、Notch 信号通路以及 Fgfr 基因家族之间的关联，为进一步探索胚胎发育过程中的分子调控机制奠定了基础。此外，鉴于 TAK981 在癌症治疗临床试验中的应用，该研究也警示了其对胚胎发育的潜在危害，为临床合理用药提供了重要参考。
