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本文聚焦 1 型神经纤维瘤病（NF-1）伴有无法手术切除的丛状神经纤维瘤的治疗。介绍了 NF-1 的发病机制，重点阐述 MEK 抑制剂如 mirdametinib、selumetinib 的治疗进展，其在缩小肿瘤体积等方面有显著效果，为 NF-1 治疗带来新方向。
1 型神经纤维瘤病（NF-1）概述
1 型神经纤维瘤病（NF-1）是一种常染色体显性遗传的复杂疾病，由 NF1 基因突变引起。该基因位于染色体 17q11，常见的突变类型为移码突变和错义突变 。NF-1 的症状多样，这取决于突变特征、发病年龄、性别以及是否存在合并症等因素。其发病率约为每 2500 个新生儿中有 1 例，常累及肌肉骨骼系统、皮肤和神经系统，出现咖啡斑、Lisch 结节、皮肤神经纤维瘤、脊柱侧凸和先天性肌肉骨骼异常等症状。
丛状神经纤维瘤是一种罕见的周围神经鞘肿瘤，大约 5 - 15% 的 NF-1 患者会出现该肿瘤 。它可发生在身体的多个部位，涉及多个神经束，并且在怀孕或青春期等激素变化时期可能会进一步扩散。约 30 - 50% 的 NF-1 病例中，丛状神经纤维瘤是由新的突变引发的。
NF-1 的发病机制
NF1 基因负责产生神经纤维蛋白，这种蛋白通过加速活性 Ras - GTP 水解为无活性的 Ras - GDP，从而对 RAS 通路起到负调节作用。当神经纤维蛋白缺失时，RAS / 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路被激活，导致细胞不受控制地增殖、存活，进而形成肿瘤。
在丛状神经纤维瘤的发展过程中，首先是遗传的种系突变，随后施万细胞前体中剩余的野生型 NF1 等位基因发生体细胞缺失，最终导致双等位基因完全失活。此外，细胞与基质的相互作用也会促进肿瘤细胞沿着神经丛的形成。因此，这类肿瘤的发生机制既包括使 RAS 信号过度激活的内在基因改变，也包括来自失调的基质环境的外在影响。这些内在和外在因素共同作用，不仅驱动了肿瘤的形成，还可能引发恶性周围神经鞘肿瘤。
NF-1 的治疗现状
对于 NF-1 患者丛状神经纤维瘤的手术治疗，需要综合评估肿瘤的病理、位置、影像学特征以及患者的健康状况，一般仅适用于高风险和有症状的丛状神经纤维瘤。例如，当患者出现神经系统损伤，如脊髓受压时，强烈建议进行手术；而在其他情况下，手术与否往往取决于患者和医生的共同选择。然而，对于手术风险高或无法手术切除的肿瘤，手术治疗并不是一个理想的选择。
此前针对 NF-1 患者开展的多项 I/II 期临床试验，虽然针对不同的细胞因子和信号通路进行干预，但在无进展生存期和部分缓解等替代终点方面效果有限，大多无法满足临床使用的期望。
MEK 抑制剂的治疗进展
丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂是一类新型药物，它能够靶向 MAPK 酶，抑制 MAPK / 细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路。在治疗伴有丛状神经纤维瘤的 NF-1 方面，MEK 抑制剂展现出了显著的效果。
2020 年 4 月 10 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准 selumetinib 用于治疗 2 岁及以上患有症状性、无法手术切除的丛状神经纤维瘤的 NF-1 儿科患者。这一批准是基于一项针对 50 名儿科患者的试验结果，该试验显示总体缓解率达到 66% 。同时，试验还表明 selumetinib 在改善丛状神经纤维瘤相关症状和功能障碍方面具有临床意义，并且患者报告的结果也支持这一点。在高药物依从性的情况下，综合安全性显示在临床反应和患者报告结果方面都具有良好的获益 - 风险平衡，selumetinib 成为 FDA 批准的首个用于减轻儿童丛状神经纤维瘤肿瘤负担、提高生活质量的非手术治疗选择。后续针对 NF-1 成年丛状神经纤维瘤患者的研究，如一项针对青少年和成年人进展性 / 症状性丛状神经纤维瘤的 II 期开放标签试验，报告的部分缓解率为 42%，丛状神经纤维瘤体积中位数减少了 28% 。但当时 MEK 抑制剂的批准使用范围仅限于 2 岁及以上的 NF-1 儿科人群。
2025 年 2 月 11 日，FDA 批准 mirdametinib 用于治疗 2 岁及以上患有症状性、无法手术切除的丛状神经纤维瘤的成年和儿科 NF-1 患者。该批准是基于 ReNeu 试验，该试验评估了 mirdametinib 在 58 名成人和 56 名 2 - 17 岁儿童中的疗效和安全性，患者按照 3 周服药、1 周停药的方案口服 mirdametinib，共进行 24 个周期。试验结果显示，成人的客观缓解率为 41%，儿童为 52%，成人和儿童的肿瘤体积中位数分别减少了 41% 和 42% 。在整个治疗过程中，患者或护理人员报告的疼痛严重程度、疼痛干扰以及健康相关生活质量都有显著改善。
目前正在进行多项关于 MEK 抑制剂治疗 NF-1 的临床试验，涉及不同的 MEK 抑制剂（如 mirdametinib、selumetinib、trametinib、binimetinib 等），以及不同的联合治疗方案和研究人群（包括成人、儿童，伴有不同类型肿瘤的 NF-1 患者等）。这些试验旨在进一步探索 MEK 抑制剂的最佳使用方法和疗效。
mirdametinib 的特点
mirdametinib 目前有 1mg 用于口服混悬液的片剂以及 1mg 和 2mg 的胶囊剂型。推荐剂量为 2mg/m2，每天两次，采用 3 周服药、1 周停药的给药方案，且服药时可与食物同服或空腹服用。它主要通过 UDP - 葡萄糖醛酸基转移酶和羧酸酯酶进行葡萄糖醛酸化和氧化代谢。
与 selumetinib 相比，虽然在治疗无法手术切除的 NF-1 相关丛状神经纤维瘤的儿科患者中，mirdametinib 的疗效可能存在争议，但它在儿童和无法吞咽的患者中具有潜在的优势，因为其口服混悬液片剂可分散在水中后口服。此外，mirdametinib 是目前唯一获批用于治疗成人 NF-1 相关丛状神经纤维瘤的药物。
不过，使用 mirdametinib 治疗也存在一些问题。治疗相关的不良事件包括皮疹、胃肠道不适和肌肉骨骼疼痛等。虽然目前研究中严重不良事件较为罕见，但建议监测眼部毒性（如视网膜静脉阻塞和视网膜色素上皮脱离）以及左心室射血分数的变化。在 ReNeu 试验中，还发现 mirdametinib 的使用与 III/IV 级实验室异常（中性粒细胞减少和血清肌酸磷酸激酶升高）有关。
总结与展望
mirdametinib 的获批是 NF-1 和无法手术切除的丛状神经纤维瘤治疗领域的一项重大进展。作为一种有效的、选择性的 MEK 抑制剂，mirdametinib 展现出了靶向 RAS/MAPK 通路治疗 NF1 相关肿瘤的潜力。MEK 抑制剂（如 selumetinib 和 mirdametinib）的出现，标志着 NF-1 治疗向分子靶向治疗的范式转变。
未来，还需要进一步开展研究来确定哪种 MEK 抑制剂是最优选择，深入研究其长期安全性，优化治疗策略，并探索潜在的联合治疗方案，以提高进展性丛状神经纤维瘤 NF-1 患者的临床治疗效果。
