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本文聚焦小胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PanNETs），探讨当前诊疗困境，分析肿瘤大小、WHO 分级等传统指标的局限。介绍 ATRX/DAXX 蛋白缺失、ALT 等多种生物标志物的预后价值，强调综合评估对精准诊疗的重要性，为临床决策提供新思路。
引言
胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）起源于胰岛细胞，是胰腺第二常见肿瘤，占所有胰腺癌不到 2%。其可分为功能性和非功能性，近几十年小（≤2 cm）非功能性 PanNETs（NF-PanNETs）发病率显著上升。
过去，手术是局部 NF-PanNETs 的首选治疗方式。但研究发现，小于 2 cm 的肿瘤临床行为相对良性，因此现在对于小于 2 cm 的肿瘤，积极监测已成为一种被认可的管理策略。不过，这一策略尚未完全融入常规临床实践。肿瘤大小并不能完全确定肿瘤的临床进程，所以需要更多预后标志物来精准判断。
小 NF-PanNETs 当前临床管理的不足
NF-PanNETs 的确诊依赖组织学和 / 或细胞学分析，同时也会借助解剖成像（如 CE-CT、MRI）和功能成像（如68Ga-SSTR-PET）。但生化标志物（如血清嗜铬粒蛋白 A 和胰抑素）在小 NF-PanNETs 的诊断和监测中并不具有特异性。
术前常用的组织病理学标志物如肿瘤大小和 WHO 分级存在局限性。肿瘤大小为 2 cm 的截断值并不能准确判断肿瘤行为，小 NF-PanNETs 的转移率差异很大。WHO 组织学分级中，Ki-67 免疫标记虽有一定预后相关性，但存在诸多问题，如在术前 EUS 引导的细针穿刺（FNA）和细针活检（FNB）样本中评估不准确，受多种因素影响等。不过，Ki-67 免疫标记对于排除高级别肿瘤仍很重要。
68Ga-SSTR-PET 虽提高了诊断准确性，但在评估小 PanNETs 转移潜力方面作用不明确。小肿瘤在该检查中标准化摄取值低，易漏诊，高级别肿瘤因 SSTR 2 和 5 表达降低也限制了检测。18F-FDG-PET/CT 对神经内分泌肿瘤敏感性低，二者联合的诊断价值也尚未确立。
CE-CT 上 PanNETs 多表现为富血管病变，其一些特征与转移相关，但这些发现并非小 PanNETs 所特有，当前预测放射组学模型对转移预测准确性低。而且，目前的成像技术在小 NF-PanNETs 的随访中不能准确评估肿瘤变化，当前随访方案的充分性存疑。
当前小 PanNETs 的预后组织生物标志物
ATRX/DAXX 蛋白缺失和 ALT
在小 PanNETs 中，ATRX/DAXX 复合物的改变和 ALT 通路的存在是重要的预后因素。ALT 是一种癌症特异性端粒维持机制，由同源性定向 DNA 修复机制驱动，可导致端粒长度异质性和染色体不稳定。ATRX/DAXX 负责 H3.3 沉积，其失活突变会导致核表达缺失，可通过免疫组化（IHC）检测。多项研究表明，ALT 和 / 或 ATRX/DAXX 蛋白缺失与小 PanNETs 更具侵袭性的肿瘤行为和更高的转移可能性相关，且在术前标本中可可靠检测。
大规模染色体改变
染色体水平的改变和衍生的基因组特征能提供预后信息。有研究将 PanNETs 分为三个亚组，不同亚组具有不同的染色体改变模式和基因突变特征。针对小肿瘤（<3 cm）的研究也发现，通过拷贝数变异分析可识别出不同转移风险的分子亚型。虽然这些分析还需在小 PanNETs 队列中进一步完善和验证，但评估染色体改变模式有助于发现转移风险增加的患者亚组。
转录因子
通过对 NF-PanNETs 的增强子分析，发现某些转录因子可识别不同临床结局的亚组。例如，ARX 和 PDX1 在 NF-PanNETs 中的表达与正常胰岛细胞类型相似，ARX 表达在小肿瘤中是复发的敏感预测指标，但在不同研究中结果不一致。此外，一个 ARX 和 CDX2 双阳性的亚组疾病无进展生存率较低，转录因子在分层患者复发风险方面的作用还需进一步研究。
其他潜在分子生物标志物
已知一些驱动突变（如SETD2、ARID1A、CDKN2A ）与患者生存时间缩短和 PanNETs 转移有关，PTEN和ARID1A改变在转移灶中更常见，DNA 甲基化模式也与 PanNETs 临床相关，但这些在小 PanNETs 队列中的结局关联还需验证。
列线图模型
国际上建立的转移风险预测模型有助于选择手术患者和术后管理，但现有的 PanNETs 预测模型多针对术后复发，针对小 NF-PanNETs 术前预后的模型较少，且现有模型多未纳入分子标记。将分子标记整合到综合列线图模型中，可能更有效地预测小 PanNETs 的转移风险，但目前缺乏相关数据，还需多机构前瞻性试验验证。
生物标志物实施的要求
新预后因素的技术影响
检测生物标志物的技术需要改进。检测 ALT 的标准方法是端粒特异性荧光原位杂交（FISH），但该技术在很多临床实验室难以常规开展，且对技术要求高，易出现假阴性。目前正在开发新的检测方法，如新型显色检测法、native-FISH 和检测液体活检中的 ALT 特异性端粒融合等。免疫组化技术成熟、应用广泛且成本低，可检测 ATRX 和 DAXX，但该技术存在局限性，如与 FISH 的一致性并非 100%，不能完全反映肿瘤突变情况等。下一代测序（NGS）能发现免疫染色无法检测的遗传改变，但成本高、需要专业设备和人员解读，且部分遗传改变的临床意义不明确。将染色技术与 NGS 数据结合可能提高预后准确性，但还需标准化。
新预后因素的临床影响
临床需要前瞻性研究评估生物标志物在术前对肿瘤行为的预测价值。目前 EUS-FNA/B 的使用不足，对于术前使用组织生物标志物，组织采样至关重要，EUS-FNB 应成为小 NF-PanNETs 的标准诊断方法。临床医生对分子生物标志物的认识有限，前瞻性观察研究和多机构合作对提高认识和生成可靠证据很重要。
平衡风险评估
治疗小 NF-PanNETs 需要准确的预后评估和对手术并发症风险的评估。当预后标志物提示恶性可能性高时，手术风险相对次要；但对于惰性肿瘤，需权衡手术利弊。胰腺手术并发症发生率高，不同手术方式并发症发生率不同。目前缺乏早期和延迟手术治疗的结局差异数据，射频消融可能是未来的替代治疗方法，但尚未成为标准治疗。
结论
当前指南推荐对小于 2 cm 的小 NF-PanNETs 进行积极监测是一大进步，但也带来新问题。目前的诊断工作主要集中在疾病识别和分期，应更注重恶性潜能的识别。传统组织病理学标志物存在不足，分子标志物如 ALT、ATRX/DAXX 蛋白缺失和大规模染色体异常等有重要预后价值。通过多中心合作进行前瞻性研究评估这些标志物至关重要，将分子、病理和临床标志物整合到综合列线图模型中，有望实现更精准的风险评估，推动个体化患者管理，预测患者长期结局。
