综述：纵隔副神经节瘤的临床、遗传、放射学特征及管理：文献综述和病例系列

本文回顾了纵隔副神经节瘤（PGLs）相关文献并分析 18 例病例。PGLs 是神经内分泌肿瘤，部分由致病性生殖系变异（PGV）引起。文中探讨其临床特征、遗传因素、影像学诊断及治疗策略，为临床管理提供参考。

　　

引言

副神经节瘤（PGLs）是罕见的神经内分泌肿瘤，起源于自主副神经节，可发生于从颅底到骨盆的任何部位。当发生在肾上腺髓质时，被称为嗜铬细胞瘤（PCCs），二者统称为 PPGLs。PPGLs 具有较高的遗传性，至少 40% 的病例是由已知易感基因中的致病性生殖系变异（PGV）引起。目前发现了许多 PGV，常呈常染色体显性遗传模式。由于 PGV 携带者增多以及核医学扫描技术的进步，肿瘤检出率不断提高，纵隔 PGLs 的诊断也越来越频繁，但其仅占所有 PGLs 的不到 2%，且缺乏特异性管理指南。PPGLs 具有转移潜能，常伴有儿茶酚胺分泌过多，症状不特异，给诊断带来困难。

纵隔 PGLs

纵隔 PGLs 可位于后纵隔（起源于椎旁交感神经链）或前 / 中纵隔（起源于颈动脉间、锁骨下、冠状动脉、主动脉肺动脉或主动脉旁副神经节），心脏 PGLs 属于后者，最常见于左心房。PPGLs 的治疗通常尽可能进行手术切除，以降低转移风险、避免局部压迫效应和控制儿茶酚胺过量。但转移性 PPGLs 的治疗选择有限，疾病进程难以预测，5 年生存率在 12% - 84% 之间。转移最常见的部位是淋巴结（80%）、骨（71%）、肝（50%）和肺（50%） 。术前 α 受体阻滞剂对分泌儿茶酚胺的肿瘤至关重要，且应避免活检，以防引发儿茶酚胺危象。约 15 - 25% 的 PPGLs 会发生转移，转移风险受多种因素影响，包括肿瘤基因型、诊断时的大小、原发肿瘤的解剖位置、分泌表型以及肿瘤及其微环境的体细胞变化等。

文献综述

关于纵隔 PGLs 管理的文献多为病例报告和小样本病例系列，常缺乏相关遗传驱动因素的数据。前 / 中纵隔 PGLs 因靠近大血管和心脏，手术挑战较大，多数文献会将后纵隔 PGLs 与前 / 中纵隔 PGLs 分开讨论。综合文献数据，233 例病例中，81% 报告存在 PGV，约 39.2% 发生转移性疾病，但并非所有转移性疾病都明确源于纵隔原发肿瘤。

后纵隔副神经节瘤

1990 年 Odze 等人发表的病例系列及文献回顾显示，后纵隔 PGLs 与前纵隔 PGLs 相比，儿茶酚胺生成增加，转移率较高。在其 7 例病例系列中，转移率高；文献回顾发现 48 例病例，转移发生率为 14.9%。目前仍难以确定后纵隔 PGLs 的转移风险，但有多个病例报告显示其存在儿茶酚胺分泌过多的情况，且部分活检和手术因未进行术前 α 受体阻滞，导致术中血压急剧升高且难以控制，这些系列中均未进行基因检测。

前 / 中纵隔副神经节瘤

1994 年 Lamy 等人对前 / 中纵隔 PGLs 的回顾发现，79 例病例中 49% 实现完全切除，转移发生率为 26.6%，局部复发率为 55.7%，手术死亡率为 5.3%。部分切除或活检患者的长期生存率比完全切除患者降低 34.6% 。他们强调充分暴露肿瘤的重要性，必要时建议采用正中胸骨切开术和体外循环（CPB）。2018 年 Gurrieri 等人的 22 例病例系列中，45.5% 的患者使用了 CPB，手术死亡率为 4.5%，73% 的肿瘤具有功能性，27.2% 的患者出现转移。Brown 等人 2008 年报告的 14 例前 / 中纵隔 PGLs 中，85.7% 术前证实存在儿茶酚胺过量，28.6% 诊断出遗传病因。Ghayee 等人同年发表的 10 例纵隔 PGLs 系列中，100% 的病例由SDHx PGV 引起，70% 有儿茶酚胺过量，60% 最终发生转移。不同SDHx PGV 相关的 PGLs 具有不同的常见表型和转移风险，但疾病表现存在多样性。从解剖学角度看，纵隔 PGLs 的转移风险较高。

心脏 PGLs

多个病例系列和文献回顾报告了心脏 PGLs，其儿茶酚胺过量发生率较高，但并非一致。基因检测显示，心脏 PGLs 中SDHx相关疾病的发生率也较高。手术通常需要 CPB，但关于转移的数据较少。¹²³I-MIBG 扫描对心脏 PGLs 的敏感性显著降低，目前许多作者推荐⁶⁸Ga-DOTATATE PET CT 用于 PPGLs 的诊断，因其具有更高的敏感性和特异性。

其他胸部 PGLs 和相关疾病

原发性肺副神经节瘤极为罕见，本文未纳入。本文也未包括 Carney-Stratakis 综合征（家族性 PGL 和胃肠道间质瘤（GIST）的组合）和 Carney 三联征（PGL、GIST 和肺软骨瘤），这些疾病具有独特的遗传基础。Carney 三联征中的 PGLs 常发生于纵隔，其影像学上的多个胸部病变易造成混淆，需要仔细解读和手术规划。

病例

通过神经内分泌肿瘤多学科会议数据库确定了 18 例纵隔 PGLs 病例。患者平均就诊年龄为 46.8 岁，44.4% 为女性，平均随访时间为 7.3 年。33.3% 的患者初诊时有生化证据表明儿茶酚胺过量，其中 11.1% 出现儿茶酚胺过量症状；33.3% 偶然发现，55.5% 在SDHx筛查中诊断，16.6% 通过级联筛查发现SDHx携带者状态，38.8% 已有SDHx PGV 诊断 。

肿瘤位置

72.2% 的肿瘤位于前 / 中纵隔，16.6% 位于后纵隔，5.5% 为心脏 PGLs。55.6% 的病例尝试手术切除，未手术的 7 例中，4 例肿瘤直径 < 1 cm 且随访稳定，2 例因转移性疾病未手术，1 例在活检时大出血后放弃手术。其余手术通过正中胸骨切开术或侧胸壁切开术进行。

遗传学

所有患者均进行了基因检测，72.2% 的患者携带SDHx PGV（38.9% 为SDHB，33.3% 为SDHD），5.6% 携带SDHA的意义未明变异（VUS），22.2% 未检测到已知 PPGL 相关 PGV。1 例无已知 PGV 的病例与先天性紫绀型心脏病（CCHD）等相关，这可能是首例与 CCHD 相关的纵隔 PGL 和转移性 PPGL 病例。

转移性疾病

22.2% 的队列发生转移性疾病，50% 在诊断时已有转移，50% 在中位随访 8.5 年后出现转移。由于 PPGL 相关疾病的多灶性，有时难以确定转移来源。校正后，明确由纵隔原发性 PGL 导致的转移率为 11.1%，低于文献回顾中的 39.2%。发生转移的患者平均就诊年龄为 48 岁，未转移患者为 44.6 岁。

功能成像

本研究使用了多种功能核医学扫描，包括¹²³I/¹³¹I 标记的间碘苄胍（MIBG）闪烁显像 / PET CT、¹¹¹In 标记的奥曲肽闪烁显像、¹⁸F 标记的氟脱氧葡萄糖（FDG）PET CT 和⁶⁸Ga 标记的 DOTA-Tyr3 - 奥曲肽（DOTATATE）PET CT。¹²³I/¹³¹I-MIBG 闪烁显像的敏感性为 66.7%，受多种药物影响，在SDHB相关疾病、转移性 PPGLs 和头颈部 PGLs 中敏感性较低。¹¹¹In - 奥曲肽闪烁显像敏感性为 66.6%，与¹²³I-MIBG 闪烁显像相比，在头颈部和副交感神经起源的纵隔 PGLs 中敏感性有所提高，但已逐渐被 PET CT 取代。¹⁸F-FDG PET CT 敏感性为 60%，在SDHB相关疾病中表现较好，但在纵隔 PGLs 中，心肌 FDG 摄取增加可能掩盖周围小病灶。⁶⁸Ga-DOTATATE PET CT 敏感性为 100%，但由于⁶⁸Ga 半衰期短，需在扫描当天合成，限制了其应用范围。国际共识指南推荐 PET CT 优于 SPECT CT，⁶⁸Ga-DOTATATE 应作为一线检查，¹⁸F-FDG PET CT 用于⁶⁸Ga-DOTATATE 不可用时。

治疗选择

手术完全切除是纵隔 PGLs 的一线治疗选择，但由于肿瘤的血管特性、功能性以及与大血管和重要结构的邻近关系，手术具有挑战性。核医学扫描敏感性提高后，发现了更多小的纵隔 PGLs，其转移风险尚不明确。本系列中 6 例直径 < 1.6 cm 的肿瘤在⁶⁸Ga-DOTATATE PET CT 上有明显摄取，其中 5 例在平均 4 年随访中保持稳定，1 例心脏 PGLs 在 4 年内增大但无生化异常。10 例患者接受手术切除，部分患者术后存在肿瘤残留，不同患者的疾病转归各异。

转移性疾病

转移性 PPGLs 的治疗应由多学科专家团队制定方案。手术切除转移性疾病的原发性肿瘤存在争议，一些研究认为无益处，而另一些研究表明可提高总体生存率。其他治疗策略包括放射性核素治疗（如¹³¹I-MIBG、⁹⁰Y-DOTATATE 或¹⁷⁷Lu-DOTATATE 疗法）、化疗（环磷酰胺、长春新碱和达卡巴嗪或替莫唑胺）或酪氨酸激酶抑制剂，许多方法正在进行临床试验。本系列中，2 例患者在诊断时即发现转移，分别采用 α 受体阻滞剂、生长抑素类似物（SSA）或肽受体放射性核素治疗（PRRT），病情得到一定控制。另外 2 例患者在初次就诊后 10 年和 7 年发生远处转移，接受了多种治疗，病情转归不同。目前许多治疗转移性 PPGLs 的策略虽未获批，但有一定证据支持其应用，未来还可能有更多个性化治疗方案。

结论

本研究报告了 18 例纵隔 PGLs 病例，优势在于遗传检测、转移性疾病和儿茶酚胺分泌率数据完整，还讨论了小肿瘤的稳定性。本系列中明确由纵隔原发性病变导致的转移率为 11.1%，儿茶酚胺过量率为 33.3%，低于以往病例系列，可能是因为本研究使用了更敏感的⁶⁸Ga-DOTATATE PET CT 检测到更多小病灶。同时，本研究还探讨了 SSA 治疗和 PRRT/MIBG 治疗在不可手术和 / 或转移性疾病中的应用，许多替代疗法正在试验中，有望实现更个性化的治疗。本研究的主要局限性是数据收集的回顾性以及随访时间的差异，可能低估了转移发生率。纵隔 PGLs 最常与SDHx中的 PGV 相关，⁶⁸Ga-DOTATATE PET CT 是最敏感的成像方式，多专业决策指导着保守、手术和非手术治疗方法，多数患者预后良好。