综述：外周神经系统持续性疼痛状态下免疫细胞性别差异的最新研究

这篇综述系统梳理了神经免疫轴在慢性疼痛中的性别差异机制，重点探讨了外周神经系统中巨噬细胞、T细胞和B细胞在神经病理性疼痛（NeP）和炎症性疼痛中的动态作用。文章突破性地提出"雄性小胶质细胞（microglia）驱动 vs 雌性T细胞驱动"的二元疼痛模型（Sorge et al., 2015），并深入解析了CSF1、PPARγ、TLR9等关键通路在DRG（背根神经节）和坐骨神经损伤部位的时空特异性调控。通过整合近年研究发现，为开发针对自身免疫性疾病（如EAE）的性别偏倚性疼痛治疗提供了新视角。

　　

慢性疼痛与免疫系统的交织关系
疼痛作为炎症的典型特征，与免疫系统存在复杂互动。近年研究发现，女性对自身免疫性疾病和慢性疼痛具有更高易感性，但相关机制长期被忽视。直到2010年代，Sorge团队在啮齿类动物中发现疼痛存在性别二态性机制：雄性疼痛由小胶质细胞（microglia）驱动，而雌性疼痛则依赖T细胞（Sorge et al., 2015）。这一突破性发现开启了疼痛研究的性别差异化探索。

外周神经系统的免疫细胞图谱
在神经损伤或炎症状态下，外周神经系统中的免疫细胞呈现动态变化：

巨噬细胞的时空特异性作用
巨噬细胞来源于单核细胞（monocyte-derived）和组织驻留（tissue-resident）两个群体。在背根神经节（DRG），损伤诱导的巨噬细胞增殖存在显著性别差异：雄性小鼠DRG中巨噬细胞密度增加4倍，而雌性仅增加2倍（Yu et al., 2020）。这种差异与CSF1（集落刺激因子1）的性别特异性表达相关——感觉神经元中条件性敲除CSF1仅能阻止雄性小鼠的巨噬细胞扩增。

在化疗诱导的周围神经病变（CIPN）模型中，雄性小鼠通过TLR9信号传导机械性异常性疼痛，而雌性则依赖DRG巨噬细胞释放IL-23/IL-17A激活IL-17R和雌激素受体通路（Luo et al., 2021）。值得注意的是，TNF-α在雌雄神经元中引发截然不同的反应：雄性通过p38-细胞色素C-凋亡小体-caspase 3级联导致神经元损伤，而雌性则激活NFκB、ATF3和pCREB等与神经可塑性相关的通路（Maguire et al., 2022）。

T细胞亚群的调控网络
T细胞在DRG中的分布呈现CD8⁺与CD4⁺的特定比例。神经损伤后，雌性大鼠DRG中T细胞增加达12倍，且以CD4⁺T细胞为主（McLachlan and Hu, 2014）。研究显示：

• T_H1细胞通过释放IL-1β、TNF-α和IL-17加剧疼痛
• T_H2细胞通过分泌IL-4和IL-10缓解机械性异常性疼痛
• Treg细胞通过IL-10抑制T_H1反应（Davoli-Ferreira et al., 2020）

在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，脑膜Treg细胞（mTregs）产生脑啡肽，通过DRG中MrgprD⁺感觉神经元表达的δ阿片受体发挥镇痛作用（Midavaine et al., 2025）。

B细胞介导的体液免疫新机制
近年研究发现B细胞通过IgG-FcγR轴参与神经病理性疼痛：
• CCI和神经挤压模型中的异常性疼痛依赖B细胞
• 损伤神经中持续存在MBP特异性抗体（抗MBP）
• 雌性CCI大鼠血清中伴随IgM自身抗体（Lee et al., 2022）

疼痛时间动力学的三维视角
从急性期到消退期，免疫细胞呈现动态变化：

1. 急性期（0-3天）：DRG中CX3CR1⁺细胞消融可预防 hypersensitivity
2. 建立期（7-28天）：CCR2拮抗剂逆转CCI诱导的异常性疼痛
3. 消退期（>5周）：单核/巨噬细胞线粒体转移促进疼痛消退（van der Vlist et al., 2021）

这些发现为开发性别特异性疼痛治疗策略提供了分子基础，特别是针对PPARγ、TNFR2等关键靶点的时空调控。未来研究需进一步解析不同疼痛模型中免疫细胞的异质性，以及性别激素对神经免疫对话的精确调控机制。