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慢性鼻窦炎（CRS）异质性强、复发率高，混合粒细胞亚型治疗棘手。研究人员用木瓜蛋白酶构建 C57BL/6 小鼠 CRS 模型，发现该模型有混合炎症、神经炎症等现象。为研究 CRS 发病机制等提供平台。
在日常生活中，很多人都曾被鼻窦炎困扰，那种鼻塞、流涕、头痛的感觉着实难受。而慢性鼻窦炎（Chronic Rhinosinusitis，CRS）更是一种让人头疼不已的疾病，它就像一个顽固的 “小怪兽”，在全球范围内影响着 5% - 16% 的人口，在中国也有 8% 的人深受其害。CRS 可不是一个简单的炎症，它具有高度的异质性，就像一个复杂的拼图，由免疫失调、各种细胞浸润和不同的分子特征等众多因素共同拼凑而成。
目前，根据潜在的炎症反应，CRS 被分为 1 型、2 型和 3 型这三种主要的内型。从细胞层面看，CRS 的特点是鼻息肉或黏膜中出现不同程度的嗜酸性粒细胞或嗜中性粒细胞浸润。在西方国家，大多数 CRS 病例表现为嗜酸性粒细胞浸润；而在亚洲国家，有更大比例的 CRS 病例属于非 2 型炎症，表现为嗜中性粒细胞浸润。更麻烦的是，研究发现，在中国和西方人群中都存在混合嗜酸性 - 嗜中性粒细胞性 CRS 炎症，这类患者的临床结局往往比较严重。
现有的 CRS 小鼠模型存在诸多不足。比如，由卵清蛋白（OVA）联合金黄色葡萄球菌肠毒素 B（SEB）或米曲霉蛋白酶（AP）诱导的模型，虽然对研究嗜酸性息肉有帮助，但却无法很好地模拟人类 CRS 患者身上出现的复杂症状和合并症，像嗅觉障碍、精神障碍和认知障碍等。还有用屋尘螨（HDM）和 SEB 建立的模型，在诱导嗜酸性 CRS 方面效果也不理想。那些只关注嗜中性粒细胞炎症的模型，不仅建模周期长达 3.5 个月，而且适用性有限。虽然之前有人用木瓜蛋白酶建立了嗜酸性炎症的 CRS 模型，取得了不错的效果，但这个短期模型能否代表长期的炎症过程，以及它是否具有嗜中性粒细胞浸润、神经炎症、嗅觉和大脑相关功能障碍等特征，都是未知数。
为了解开这些谜团，山东大学齐鲁医学院的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们的研究成果发表在了《Brain, Behavior, and Immunity》杂志上。研究人员选用 6 周大的雄性 C57BL/6 小鼠，在小鼠鼻腔内给予木瓜蛋白酶，持续 11 天来诱导 CRS。之后，在治疗后的 30 天、60 天和 90 天，分别对小鼠进行细胞因子分析、鼻腔组织病理学检查、嗅球分析，还评估了小鼠的嗅觉功能、认知能力、焦虑样和抑郁样行为。
研究人员用到的主要关键技术方法包括：对给予木瓜蛋白酶后的小鼠，在不同时间点收集鼻腔灌洗液（NALF）、鼻腔组织和大脑进行分析；通过对 NALF 细胞染色，来观察细胞数量的变化；进行鼻腔组织病理学分析，查看细胞和组织的变化情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 炎症细胞因子与嗅觉功能：鼻腔给予木瓜蛋白酶后，研究人员发现，在 NALF 中混合炎症细胞因子水平显著升高，这为研究 CRS 的发病机制提供了重要线索。同时，11 天的木瓜蛋白酶处理后，在 NALF 细胞染色中，嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和总细胞计数显著增加，并且这种增加一直持续到 30 天、60 天和 90 天。这表明，该模型成功诱导出了混合炎症。此外，研究还发现，小鼠出现了嗅觉功能障碍，说明这种炎症对小鼠的嗅觉产生了不良影响。
- 鼻腔组织病理变化：在鼻腔组织病理学方面，研究人员观察到慢性病理变化，包括肥大细胞、杯状细胞、基底细胞增多，黏液过度产生以及上皮损伤。这些变化一直持续到 90 天，不过在 60 天的时候有部分改善。这进一步证实了该模型能够模拟 CRS 的慢性病理过程。
- 大脑相关变化：对小鼠大脑的分析显示，出现了持续的神经炎症，这表明 CRS 引发的炎症不仅仅局限于鼻腔，还影响到了大脑。同时，小鼠出现了焦虑样行为，但没有认知障碍或抑郁样行为。这说明 CRS 与大脑的神经功能和情绪行为之间存在着复杂的联系。
最后总结一下研究结论和讨论部分。研究成功建立了一个长期的混合嗜酸性和嗜中性粒细胞性 CRS 小鼠模型，这个模型具有 IgE、IL - 4、IL - 5、IL - 13、IL - 33、TSLP 和 TNF - α 等炎症因子升高，以及嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞浸润等特征。该模型不仅展示了鼻腔的慢性病理变化，还呈现出神经炎症、嗅觉功能障碍和焦虑样行为等现象。这一研究成果意义非凡，它从表型上详细描绘了这种 CRS 小鼠模型，突出了混合炎症在 CRS 中的重要作用，为进一步探索 CRS 的发病机制以及心 - 脑 - 体之间的相互作用提供了一个高效的平台，有助于科研人员更深入地了解 CRS，为开发新的治疗方法提供了有力的支持。
