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抑郁症（MDD）自杀风险高，机制不明。研究人员对非精神疾病对照、MDD 非自杀和 MDD 自杀者的海马体样本进行转录组反卷积分析。发现不同细胞类型转录组模式不同，为干预 MDD 自杀风险提供依据。
在精神健康领域，抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）如同一片笼罩在无数人头顶的阴霾，不仅严重影响着患者的身心健康，更可怕的是，它还与极高的自杀风险紧密相连。据统计，全球超过 2.8 亿人饱受 MDD 的折磨，每年有超 70 万人因自杀离世，MDD 已成为自杀风险最高的精神疾病之一。尽管科学家们一直在努力探索，但 MDD 的发病机制仍迷雾重重，这使得预防和治疗工作困难重重。以往对 MDD 和相关自杀的研究虽有发现，如在死后大脑基因表达研究中，发现了与多种生物系统相关的基因表达异常，以及海马体在 MDD 病理生理中的重要作用，但由于大脑细胞类型多样、组织异质性强，仅依靠传统的批量转录组分析，难以精准揭示背后的细胞和分子机制。因此，深入了解 MDD 和自杀的分子及细胞机制迫在眉睫，这对于评估风险、制定有效干预措施至关重要。
为了揭开这层神秘的面纱，来自国外的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们的研究成果发表在《Biological Psychiatry Global Open Science》杂志上。研究人员通过对人类死后海马体样本进行转录组反卷积分析，试图从细胞层面解析 MDD 和自杀的分子机制。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，收集了非精神疾病对照（n = 29）、MDD 非自杀（n = 15）和 MDD 自杀（n = 29）受试者的海马体样本；接着，利用单细胞核 RNA 测序（snRNA - Seq）分析建立反卷积的参考基因表达谱；然后，借助 MuSic2 软件评估各类细胞的比例，使用 bMIND 从批量转录组中估算细胞类型特异性基因表达；最后，通过差异表达分析研究不同样本组细胞类型特异性基因调控模式。
研究结果主要如下：
- 细胞类型鉴定与比例评估：通过 snRNA - Seq 分析，在海马体中鉴定出 11 种主要细胞类型，并整合为五类，即锥体、GABA 能、小胶质、大胶质和内皮细胞。研究发现不同样本组间细胞类型比例存在差异，例如 MDD 自杀（D + S）样本中锥体神经元平均比例最高。
- 差异表达基因分析：在不同细胞类型和样本组间，基因表达反卷积呈现出明显的模式差异。细胞类型水平的差异表达分析显示，与批量转录组相比，能识别出更多差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs），且不同比较组和细胞类型间存在差异。如在 D - S 与 C 比较中，大胶质细胞的 DEGs 数量最多；在 D + S 与 C 比较中，锥体神经元有 590 个显著 DEGs，且下调基因居多；在 D - S 与 D + S 比较中，锥体神经元的 DEGs 数量最多。
- 功能分析：对 DEGs 进行功能富集分析发现，不同细胞类型的 DEGs 在生物过程和通路方面存在差异。例如，在锥体神经元中，D - S 组与轴突和微管相关的通路富集，而 D + S 组则与免疫相关通路富集。
- 特定基因分析：研究还鉴定出 MDD、自杀和 MDD 自杀特异性基因。在锥体神经元中，MDD 特异性基因与神经元发育相关，自杀特异性基因与免疫系统相关，MDD 自杀特异性基因则与神经炎症和血清素神经传递相关。
在研究结论与讨论部分，此次基于反卷积的海马体转录组数据分析，为深入理解 MDD 和 MDD 患者自杀倾向的分子机制提供了重要依据。研究揭示了不同临床表型中失调基因的差异，表明不同的通路和网络参与了抑郁症和自杀行为的发生发展。这些通过反卷积分析及后续研究鉴定出的基因，为理解 MDD 和自杀的复杂性、识别相关风险提供了基础框架。未来，利用人类海马体的 sc/snRNA - Seq 数据对研究结果进行验证至关重要，同时评估其他脑区、采用综合多组学方法，将进一步加深对疾病机制的理解，有助于寻找潜在的治疗靶点，为攻克抑郁症和降低自杀风险带来新的希望 。
