丘脑-皮层结构共变网络与精神分裂症家族风险相关：基于ENIGMA联盟的丘脑核团体积研究

推荐：本研究通过ENIGMA联盟的多中心数据（n=5,197），解析了精神分裂症（SCZ）患者、家族高风险个体（FHR）和健康对照（NC）的丘脑核团体积及丘脑-皮层结构共变网络差异。发现SCZ患者多个丘脑核团体积显著降低（qFDR<0.05），而FHR仅表现为丘脑-皮层共变模式异常，提示网络水平特征可能是遗传风险的神经生物学标记。该成果为SCZ早期干预提供了新靶点。

　　

研究背景

精神分裂症（SCZ）是一种复杂的神经发育障碍，其病理机制与丘脑-皮层环路异常密切相关。过去研究多将丘脑视为单一结构，忽视了其核团的功能异质性。此外，关于SCZ家族高风险个体（FHR）的丘脑改变结论不一，部分研究报道体积减小，另一些则未发现差异。这种矛盾可能源于样本量小、分析方法局限或未控制脑室扩大等混杂因素。更关键的是，丘脑核团与皮层的结构共变（反映发育或退行性协同变化）是否与遗传风险相关尚不明确。

为解答这些问题，ENIGMA-SCZ工作组联合全球32个研究中心，对5,197名参与者（包括1,531例SCZ、257例FHR和3,409例NC）的脑结构数据展开分析。研究聚焦三个核心问题：1）丘脑核团体积的局部改变；2）丘脑-皮层结构共变网络特征；3）基于共变网络的皮层相似性模式。成果发表于《Biological Psychiatry》，为SCZ的遗传风险标记提供了新证据。

关键技术方法

研究采用多中心随机效应meta分析，整合了32个站点的T1加权磁共振成像（MRI）数据。通过FreeSurfer分割7个丘脑核团（前部、板内核、内侧、后部、枕核、腹侧后部、腹侧），并计算其与皮层厚度/表面积的Kendall相关性构建共变矩阵。统计分析包括重复测量ANCOVA（控制年龄、性别、脑室体积等）、网络聚类系数分析及超几何富集检验，以比较NC、FHR和SCZ的差异。

研究结果

局部丘脑改变：核团体积差异

SCZ患者表现出双侧前部、内侧、腹侧、后部、枕核及左腹侧后部核团体积显著低于NC（q_FDR<0.05），全丘脑体积效应量较小（Hedges’ g=-0.21）。值得注意的是，控制脑室体积后效应量减弱，提示脑室扩大可能部分掩盖真实差异。FHR与NC无显著差异，仅左内侧核团体积小于SCZ。抗精神病药物剂量（CPZeq）与核团体积呈负相关，而病程无显著影响。

网络水平改变：丘脑-皮层共变

SCZ和FHR的丘脑-皮层共变模式均异于NC：

• 皮层表面积：SCZ和FHR的共变强度高于NC，且FHR处于中间状态（z_NC-FHR=-4.977, z_FHR-SCZ=-5.003）。
• 皮层厚度：SCZ和FHR的共变强度均低于NC（z_NC-FHR=3.467），提示皮层发育异常可能是遗传风险的核心特征。

皮层相似性模式

SCZ与FHR的皮层共变网络聚类配置高度相似（NVI_FHR-SCZ<NVI_NC-SCZ），均表现为感觉-运动网络与联合皮层的分离。超几何检验显示，FHR和SCZ的“显著性+腹侧注意”网络（Salience+Ventral Attention）特异性富集，而NC的聚类更分散，涵盖多模态整合区域。

结论与意义

本研究首次系统揭示了丘脑-皮层结构共变网络在SCZ遗传风险中的作用：

1. 局部核团体积：SCZ特异性降低，可能反映疾病状态而非遗传风险；
2. 网络水平改变：FHR与SCZ共享异常的丘脑-皮层共变模式，提示皮层发育失调是遗传风险的潜在标记；
3. 临床启示：丘脑核团解析和网络分析可提升SCZ早期识别精度，为干预提供新靶点（如注意-运动环路）。

局限性包括FHR样本量较小及跨站点异质性。未来需结合纵向设计和功能成像，进一步明确这些特征与症状转化的关系。