患者来源的UBA5相关脑病模型揭示神经发育缺陷并探索潜在治疗途径

为解决UBA5基因变异导致发育性脑病的机制难题，研究人员利用患者来源的皮质类器官模型，结合单细胞RNA测序技术，发现GABA能中间神经元发育异常和ER稳态失衡。通过SINEUP增强翻译和CRISPRa激活转录，成功部分挽救神经元功能，为罕见脑病提供新型治疗策略。

　　

这项突破性研究构建了首个人源化UBA5相关脑病模型。UBA5作为UFMylation级联反应的关键E1酶，其功能缺失变异会导致内质网(ER)稳态紊乱，引发发育迟缓、癫痫等严重症状。

研究团队从两名携带复合杂合变异的患者(共享p.A371T错义变异和p.G267*/p.A123fs*4无义变异)中培育出皮质类器官。单细胞转录组分析显示，100天培养的类器官中γ-氨基丁酸能(GABAergic)中间神经元发育存在显著缺陷，同时伴随类器官体积缩小和异常电活动。机制研究表明，UBA5变异会加剧未折叠蛋白反应(UPR)通路激活。

为探索治疗可能，研究者尝试了两种创新方法：
1）利用能增强翻译效率的长链非编码RNA(SINEUP)
2）采用CRISPR激活系统(CRISPRa)提升UBA5转录水平
这两种干预手段均成功改善了UFMylation通路失调，部分恢复了神经元功能。该研究不仅为理解UBA5在神经发育中的作用提供了新视角，更为罕见脑病的精准治疗开辟了道路。