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本文介绍了 PRL3-zumab 的多中心、单剂量 2 期篮子临床试验。PRL3 在多种癌症中高表达，PRL3-zumab 是一种人源化抗体，能结合外化的 PRL3。试验显示其安全性良好，无 2 级以上药物相关不良事件，且相比历史数据可延长无进展生存期（PFS）。
引言
基于抗体的癌症疗法比传统化疗更具特异性和疗效，但以往多针对细胞表面抗原。研究发现，磷酸酶再生肝 3（PRL3）在多种癌症中高表达，是潜在的泛癌靶点（PAN-oncotarget）。传统针对胞内 PRL3 的小分子抑制剂特异性差，会产生脱靶效应。
研究团队提出用抗体疗法靶向胞内癌蛋白的概念，并通过动物模型证实了 PRL3 抗体对过表达 PRL3 的肿瘤具有抗肿瘤特性。在肿瘤微环境中，胞内 PRL3 可被多种因素触发外化到癌细胞表面，抗体能与之结合，招募免疫细胞发挥抗肿瘤作用。PRL3-zumab 的 1 期临床试验已完成，显示出良好的安全性，多国 2 期试验正在进行。
结果
- 基线特征和患者分组：本试验在美国 5 家医院招募了 51 名患者，这些患者接受了≥1 剂量（6mg/kg）的 PRL3-zumab，构成全分析集（FAS）。患者年龄中位数为 65 岁，男女比例接近，种族以白人为主。患多种实体癌，以结肠癌和胰腺癌居多。根据患者是否满足特定标准，FAS 被分为可评估集（EES）和不可评估集，同时提出将每个可评估患者作为单一队列（SEPSC），以减少患者异质性的影响。
- 主要终点
- PFS：在 EES 中，不同癌症类型患者的无进展生存期（PFS）有所差异。如胃癌患者的中位 PFS 为 7.78（2.23 - 13.33）个月；结直肠癌患者为 3.74（1.87 - 4.67；95% 置信区间 [CI]，2.09 - 4.24）个月等。
- PRL3-zumab 与历史数据对比：将 PRL3-zumab 治疗的 PFS 与历史临床数据对比，在 20 个 SEPSC 中，9 名患者可进行比较，其中 8 名患者的 PFS 长于相关肿瘤类型的历史数据。例如，晚期 IV 期胃癌患者 A 接受 PRL3-zumab 作为第 4 线治疗，PFS 长达 13.33 个月，显著改善了生活质量。
- 次要终点
- 临床获益率和最佳总体缓解：根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST 1.1）评估，临床获益率（CBR）在 8 周、16 周和 24 周分别为 55%、25% 和 10%。最佳总体缓解多为病情稳定（SD），未达到客观缓解率（ORR），这可能与患者多处于晚期有关。
- 与 PD-1/PD-L1 免疫疗法对比：4 名接受过 PD-1/PD-L1 免疫疗法的患者后续接受 PRL3-zumab 治疗，其中 3 名患者的 PFS 长于之前的 PD-1/PD-L1 治疗，表明 PRL3-zumab 可作为对 PD-1/PD-L1 免疫疗法不耐受患者的挽救疗法。
- 总生存期（OS）：不同癌症类型患者的中位 OS 不同，如胃癌为 12.93（9.73 - 16.13）个月，结直肠癌为 7.87（7.43 - 12；95% CI，6.35 - 10.19）个月等。部分患者在最后监测时仍存活。
- 靶病灶大小：PRL3-zumab 在首次肿瘤评估（8 周）时，能使 70%（14/20）的 EES 患者靶病灶达到最佳总体缓解为 SD。
- PRL3-zumab 药代动力学（PKs）：对 41 名患者进行稀疏 PK 采样，结果显示平均血浆半衰期（T1/2）为 8.5 ± 4.7 天等。对 2 名患者进行广泛 PK 采样，发现多次给药时 T1/2更长。建议剂量间隔为 12 ± 2 天，初始 4 剂可缩短至 1 周，后续 2 周 1 剂。
- 安全性：PRL3-zumab 在 FAS 集（51 名患者）中安全性良好，多数治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为 1 - 2 级，且与药物相关的比例低。无药物相关的 3 - 4 级不良事件、剂量限制毒性（DLTs）、疑似意外严重不良事件（SUSARs）、严重不良事件（SAEs）和死亡。
讨论
PRL3-zumab 是一种创新的癌症免疫疗法，在 1 期和 2 期试验中均显示出良好的安全性。由于患者多处于晚期，免疫系统受损，研究其疗效存在挑战，但通过独特的试验设计和数据分析方法，仍证明了其疗效。
与历史 PFS 数据对比，PRL3-zumab 治疗的部分患者 PFS 显著延长；与患者自身之前的治疗对比，也显示出优势。PRL3-zumab 为晚期 IV 期癌症患者提供了新的治疗选择，尤其适用于对 PD-1/PD-L1 免疫疗法不耐受的患者。
然而，本研究存在一些局限性。例如，试验在 COVID-19 大流行期间进行，患者招募困难，多为晚期 IV 期患者；药物未能在早期治疗中展示疗效；使用 RECIST 1.1 而非 I-RECIST 评估免疫疗法反应；患者数量少，需采用特殊分析方法验证疗效。
结论
PRL3-zumab 范式证明了抗体可基于胞内癌蛋白在肿瘤微环境中外化的机制，靶向胞内抗原引发抗肿瘤免疫。进一步研究这种非传统免疫疗法，有望拓展癌症治疗的手段，为更多癌症患者带来希望。
