SETD1B催化域通过调控H3K4me3广度及MYC表达影响MLL重排白血病进程

本研究针对混合谱系白血病重排（MLL-r）急性髓系白血病（AML）中异常升高的H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰，通过CRISPR筛选技术鉴定出关键甲基转移酶SETD1B。研究人员发现SETD1B催化域通过维持H3K4me3在基因体的广泛分布，调控MYC通路表达，从而促进FLT3-ITD或NrasG12D突变型AML的细胞增殖。该研究揭示了表观遗传修饰与致癌信号通路的协同机制，为MYC依赖性白血病亚型提供了新的治疗靶点。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，混合谱系白血病重排（MLL-r）急性髓系白血病（AML）因其独特的表观遗传特征和临床侵袭性备受关注。这类白血病特征性的组蛋白H3第4位赖氨酸三甲基化（H3K4me3）异常升高，但具体调控机制及其功能意义长期未明。更棘手的是，约30%的MLL-r AML患者同时存在FLT3-ITD突变，这种激酶突变导致RAS信号通路持续激活，与疾病复发和不良预后显著相关。尽管已知MLL1融合蛋白丢失了催化功能的SET结构域，但何种甲基转移酶主导了MLL-r白血病中异常的H3K4me3修饰，这一科学问题亟待解答。

来自日本千叶大学等机构的研究团队在《Leukemia》发表的重要研究，通过系统性CRISPR筛选技术，首次揭示SETD1B甲基转移酶催化域在MLL-r白血病中的核心作用。研究发现SETD1B通过调控H3K4me3修饰的广度（breadth），特别是维持MYC基因体区域的广泛甲基化，从而促进RNA聚合酶II（Pol II）的转录延伸过程。当SETD1B催化功能缺失时，白血病细胞表现出MYC表达下调、全局转录抑制和细胞周期阻滞，最终导致FLT3-ITD或Nras^G12D突变型AML的生长缺陷。这一发现不仅阐明了表观遗传修饰与致癌信号通路的协同机制，更提供了靶向SETD1B-H3K4me3-MYC轴的治疗新策略。

研究团队运用了多项关键技术：基于CRISPR-Cas9的基因编辑系统进行全基因组筛选；建立条件性基因敲除的小鼠模型；RNA测序（RNA-seq）分析转录组变化；染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）检测H3K4me3等组蛋白修饰分布；CUT&Tag技术分析转录因子结合；以及体外功能实验验证细胞表型。研究使用的AML患者样本来自大阪都立大学和千叶大学医院的临床队列。

研究结果部分，首先通过CRISPR-tiling筛选发现SETD1B是FLT3-ITD阳性AML的关键依赖因子。在携带MLL-AF9和FLT3-ITD的小鼠白血病模型中，靶向SETD1B SET结构域的sgRNA显示出最强的负选择效应。值得注意的是，细胞因子（如IL-3或GM-CSF）的添加可部分缓解SETD1B缺失导致的生长抑制，提示致癌信号与表观遗传调控存在交互作用。

SETD1B催化功能缺失导致全局转录抑制的实验结果尤为关键。RNA-seq分析显示，SETD1B突变细胞中MYC信号通路基因显著下调，且这种下调在细胞因子剥夺条件下更为明显。通过外源表达MYC可部分挽救SETD1B突变细胞的增殖缺陷，证实MYC是SETD1B的关键下游效应分子。

在机制探索方面，ChIP-seq数据揭示SETD1B主要调控基因体区域的H3K4me3广度，而非转录起始位点（TSS）附近的峰值。这种"广度调控"模式在MYC等关键致癌基因中尤为显著。进一步研究发现，SETD1B缺失导致RNA Pol II在基因体的滞留减少，Ser2磷酸化（S2P）水平降低，表明转录延伸过程受损。有趣的是，虽然外源MYC表达能恢复Pol II在TSS的招募，但对基因体Pol II信号的挽救有限，说明H3K4me3广度对转录延伸的调控具有独立性。

研究还发现抑制H3K4me3去甲基化酶KDM5C可部分逆转SETD1B缺失的表型。KDM5C敲除增加了H3K4me3水平，特别是在MYC基因座，并促进SETD1B突变细胞的增殖。这一结果强化了H3K4me3动态平衡在白血病维持中的核心地位。

讨论部分强调，该研究首次明确了SETD1B与SETD1A在白血病中的功能分化：SETD1A主要发挥非催化功能（如调控DNA修复），而SETD1B则是H3K4me3修饰的主要催化酶。这种分工在胚胎干细胞中已有报道，但在恶性肿瘤中的意义尚属首次揭示。研究提出的"表观遗传广度"（epigenetic breadth）概念，为理解肿瘤细胞身份维持提供了新视角。临床意义方面，约40%的MLL-r AML患者表现出SETD1B高表达，且与不良预后相关，这使其成为极具潜力的治疗靶点。研究同时指出，FLT3-ITD等致癌突变可能通过改变细胞信号环境增强对SETD1B的依赖性，这种背景特异性为精准治疗提供了理论基础。

该研究的局限性在于尚未开发出SETD1B特异性抑制剂，且体内抑制效果有待验证。未来研究可探索现有组蛋白甲基转移酶抑制剂（如Chaetocin）对SETD1B的靶向性，或开发针对SETD1B与其他COMPASS家族成员差异结构域的小分子化合物。此外，H3K4me3广度与H3K36me3等延伸标记的协同机制，以及在不同白血病亚型中的普适性，仍需进一步阐明。

这项由Shintaro Izumi等学者完成的工作，为理解表观遗传修饰在恶性肿瘤中的精确调控提供了范式。其创新性在于：首次将SETD1B催化功能与H3K4me3广度特征相联系；阐明表观遗传"广度调控"影响转录延伸的分子机制；揭示致癌信号与表观遗传修饰的协同作用模式。这些发现不仅对白血病治疗具有直接指导价值，更为探索其他MYC依赖性癌症的表观遗传治疗策略开辟了新途径。