揭秘运动促进海马神经发生的 “幕后推手”：乳酸的关键作用

在神经科学研究中，运动对海马神经发生的影响机制尚不明确。研究人员以抑制单羧酸转运蛋白 2（MCT2）为切入点，探究乳酸的作用。结果发现抑制 MCT2 会削弱运动诱导的海马神经发生及学习记忆改善。该研究为相关疾病治疗提供新思路。

　　在大脑的奇妙世界里，海马体一直是科学家们重点关注的区域，它宛如一座记忆的宝库，在学习和记忆的过程中发挥着关键作用。而且，海马体还有一项独特的能力 —— 神经发生，即产生新的神经元。运动被证实能够促进海马神经发生，可这背后的分子机制却如同神秘的面纱，一直未被完全揭开。这一未知不仅限制了我们对大脑奥秘的深入理解，也使得在应对如衰老、阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病时，缺乏有效的干预策略。毕竟，如果能清楚运动促进神经发生的机制，或许就能开发出更具针对性的治疗方法。于是，来自韩国建国大学（Konkuk University）的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Molecular Neurobiology》上，为我们揭示了其中的关键奥秘。

研究人员采用了多种关键技术方法。实验动物选用雄性 ICR 小鼠，将其随机分组进行不同处理。利用组织学方法，对小鼠海马体进行切片处理，通过免疫荧光和免疫组化染色，观察神经元的生成情况；蛋白质印迹法（western blotting）则用于检测海马体中与神经发生相关蛋白的表达水平；行为学测试，如八臂放射状迷宫（radial arm maze，RAM）测试和 Y 迷宫测试，来评估小鼠的学习和记忆能力。

研究结果如下：

1. 4CIN 对 MCT2 的抑制效果：在急性实验中，虽然在组织水平未检测到注射 4CIN 和 / 或乳酸后乳酸浓度的变化，但在系统水平上，4CIN 显著提高了由乳酸注射引起的血液乳酸水平，这表明 4CIN 能够抑制 MCT2。
2. 4CIN 对身体组成的影响：慢性实验结束后发现，4CIN 慢性注射不影响小鼠的总食物摄入量、体重，以及运动训练对脂肪重量和骨骼肌重量的调节作用，说明 4CIN 未破坏正常的生理稳态。
3. 4CIN 对运动诱导海马神经发生的影响：通过细胞示踪剂 BrdU 标记，发现运动训练显著增加了齿状回（dentate gyrus，DG）中 BrdU⁺细胞的数量，但 4CIN 未改变其数量。然而，4CIN + 运动组中 NeuN⁺BrdU⁺细胞（成熟神经元标记）的数量明显低于 Vehicle + 运动组，且 4CIN + 运动组中 NeuN⁺BrdU⁺/BrdU⁺细胞的比例与 Vehicle 组相当，而 Vehicle + 运动组显著增加。同时，4CIN 不影响增殖细胞标记物 Ki67⁺和神经元分化标记物 DCX⁺细胞的数量，而运动训练显著增加了 DCX⁺细胞数量。这一系列结果表明，抑制 MCT2 会减弱运动诱导的海马神经发生。
4. 4CIN 对海马神经发生相关蛋白表达的影响：蛋白质印迹法检测发现，运动训练显著上调海马体中 NeuN 和 DCX 的表达水平，4CIN 对此无影响，且运动和 4CIN 均不影响 SOX2（增殖标记）的表达。此外，运动训练显著上调脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达，4CIN 不影响其表达，且 FNDC5（fibronectin type III domain-containing protein 5）和 MCT2 的表达在各组间无差异。
5. 4CIN 对运动训练改善学习记忆的影响：RAM 测试结果显示，在学习试验第 5 天，Vehicle + 运动组的参考记忆错误率显著低于 Vehicle 组和 4CIN + 运动组，4CIN + 运动组错误率显著高于 4CIN 组。在记忆保留测试（第 12 天）中，Vehicle + 运动组错误率仍显著低于 Vehicle 组，但与 4CIN + 运动组无差异。这表明抑制 MCT2 会抵消运动训练对学习和记忆的改善作用。而在 Y 迷宫测试评估空间工作记忆时，各组间未观察到差异。

研究结论和讨论部分指出，虽然研究未直接证明 4CIN 在实验条件下阻断了乳酸进入海马体，但基于以往研究和本实验结果，合理推测 4CIN 注射有效抑制了海马体中的 MCT2，从而抑制了乳酸转运。抑制 MCT2 导致运动诱导的新生神经元数量减少，但不影响存活、增殖细胞和未成熟神经元的数量，这表明内源性乳酸可能是运动诱导海马神经发生的潜在介质，其作用可能是加速神经发生，而非增加参与神经发生的细胞绝对数量。行为学测试部分支持了组织学结果，但也存在一些与认知功能不符的现象，说明乳酸在运动诱导的记忆改善中的作用机制可能独立于其作为神经发生介质的作用。此外，研究还存在一些局限性，如组织采样方法和样本收集时间可能影响对乳酸水平变化的检测，4CIN 不是海马特异性的 MCT2 抑制剂，且 MCTs 并非乳酸特异性转运体。尽管如此，该研究首次提供证据表明乳酸是运动诱导海马神经发生的潜在介质，为开发治疗神经退行性疾病的 “运动模拟物” 提供了新的研究方向，对公共卫生和医学领域具有重要意义 。