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在糖尿病痛性神经病变（PDN）治疗效果不佳的背景下，研究人员开展了肠道微生物群与 PDN 关系的研究。结果发现 PDN 导致肠道微生物群组成改变、代谢途径紊乱和炎症增加。这为 PDN 治疗提供了新方向。
随着全球糖尿病患者数量逐年攀升，2 型糖尿病（T2DM）已然成为 21 世纪最为严峻的全球流行病之一。据统计，全球 T2DM 的患病率呈爆发式增长，如今受其影响的人口已超 4 亿。在这些患者中，近半数会遭受因周围或自主神经系统受损引发的神经病理性疼痛，而糖尿病痛性神经病变（PDN）最为常见，约占所有神经病变的 75% 。PDN 患者常出现对称性灼痛、电击样疼痛以及双手和（或）下肢刺痛等症状，还可能伴有麻木感。这些症状严重降低了患者的生活质量，甚至可能引发焦虑、抑郁和睡眠障碍，严重时会导致残疾。
目前，PDN 的治疗效果往往差强人意。常见的药物治疗手段，如抗抑郁药、抗惊厥药和镇痛药，不仅疗效有限，还可能带来诸多不良反应。而且，PDN 的发病机制极为复杂，涉及血糖控制、糖尿病病程、患者年龄、血压、血脂水平和体重等多种因素。此外，像自由基增多、晚期糖基化终末产物形成、内质网应激等生化过程，也在 PDN 的发生和发展中扮演着重要角色。尽管近年来在相关研究方面取得了一些进展，比如发现了 μ - 阿片受体和 μ -δ 阿片受体异聚体在神经病理性疼痛中的潜在作用，以及纳米医学在治疗神经病理性疼痛方面展现出的独特优势，但 PDN 的完整发病机制仍未完全明晰。
在这样的背景下，为了深入探究 PDN 的发病机制，寻找新的治疗靶点，北川医学院附属医院的研究人员开展了一项关于肠道微生物群与糖尿病神经病理性疼痛关系的研究。该研究成果发表在《BMC Microbiology》杂志上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先，通过构建动物模型，将 25 只雄性 Sprague - Dawley 大鼠分为对照组（group C）和模型组（group M），诱导建立 PDN 大鼠模型；其次，利用腹腔葡萄糖耐量试验（IPGTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估大鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性；再者，借助机械缩足阈值（MWT）和热缩足潜伏期（TWL）评估大鼠周围神经病变的进展；另外，运用苏木精 - 伊红（HE）染色对大鼠结肠组织进行病理分析；最后，采用粪便样本宏基因组测序和分析技术，探究肠道微生物群的变化。
下面来看具体的研究结果：
- 基本特征：注射链脲佐菌素（STZ）后，PDN 组大鼠血糖迅速升高且持续维持在较高水平，体重从第 7 周开始逐渐下降，食物和水的摄入量显著增加。IPGTT 和 ITT 结果表明，PDN 组大鼠血糖控制能力受损，存在胰岛素抵抗。
- 机械性异常疼痛和热痛觉过敏：PDN 组大鼠的 MWT 在 STZ 注射 1 周后开始下降，第 9 周后趋于稳定；TWL 在注射 1 周后也显著低于对照组。这表明 PDN 大鼠对轻微机械刺激和温度刺激的敏感性增强，出现了明显的机械性异常疼痛和热痛觉过敏，反映出其周围神经感觉功能障碍。
- 组织学结果和促炎生物标志物：HE 染色结果显示，PDN 组大鼠结肠黏膜出现显著结构损伤，包括黏膜完整性丧失、上皮细胞脱落，同时伴有大量炎性细胞浸润和淋巴滤泡增生，这表明肠道屏障功能受损。此外，PDN 组大鼠脊髓组织中 TNF - α 和 IL - 1β 水平显著升高，进一步证明 PDN 可能通过损害肠道屏障功能诱发炎症病变。
- 肠道微生物多样性分析：通过对肠道微生物多样性的分析发现，两组大鼠的 α - 多样性无显著差异，但 β - 多样性分析表明，两组大鼠的肠道微生物群落结构存在显著差异。这意味着虽然两组大鼠的物种丰富度和均匀度相似，但微生物群落的组成有所不同。
- 两组大鼠肠道微生物组成分析：在门水平上，PDN 组大鼠的芽孢杆菌门（Bacillota）与拟杆菌门（Bacteroidota）的比例显著高于对照组；在属水平上，PDN 组大鼠的乳酸杆菌属（Lactobacillus）和 Phocaeicola 的丰度增加，而普雷沃氏菌属（Prevotella）的丰度降低。这表明 PDN 组大鼠的肠道微生物群结构发生了改变。
- 组间物种差异分析：利用 LEfSe 方法筛选出两组大鼠之间丰度存在显著差异的物种。结果显示，PDN 组中乳酸杆菌属、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus - acidophilus）、副干酪乳杆菌（Lactobacillus - paracasei）等微生物的丰度增加；而对照组中 Collinsella、真杆菌目（Eubacteriales）等微生物的丰度增加。
- 大鼠肠道微生物生物学功能的相对丰度和差异分析：基于 KEGG、EggNOG 和 CAZy 数据库对肠道微生物的功能进行分析发现，PDN 组大鼠在多个代谢途径，如碳水化合物代谢、氨基酸代谢、能量代谢等方面的功能增强。这表明 PDN 组大鼠的肠道微生物群对高糖环境的适应能力增强，但也可能与炎症环境的形成有关。
综合研究结果和讨论部分，该研究揭示了 PDN 大鼠的肠道微生物群发生了显著改变，同时伴有肠道屏障功能受损和炎症水平升高。这一发现突出了肠道微生物群失调在 PDN 发病机制中的关键作用，表明恢复微生物稳态可能是治疗 PDN 的一种有前景的方法。此外，研究还指出肠道 - 脊髓轴在 PDN 发病过程中起着重要作用，为未来的治疗干预提供了新的潜在靶点。不过，该研究也存在一定的局限性，如样本量较小、观察期较短、动物模型与人类糖尿病的差异以及饮食因素的影响等。未来的研究需要进一步改进这些方面，以更深入地了解肠道微生物群与 PDN 之间的关系，为开发更有效的治疗策略提供依据。
