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在 HIV 感染与阿片滥用问题日益严峻的当下，为探究 HIV 蛋白对吗啡依赖的影响，研究人员以 HIV-1 转基因（HIV-1Tg）大鼠和 F344 对照大鼠为对象展开研究。结果发现相关基因和信号通路的性别差异，这为理解 HIV 患者阿片成瘾机制提供依据。
在全球范围内，艾滋病（AIDS）的阴霾始终笼罩着人类健康，人类免疫缺陷病毒（HIV）如同隐匿在暗处的 “杀手”，悄无声息地侵蚀着人体免疫系统。据世界卫生组织（WHO）2021 年的数据，全球约有 3840 万人感染 HIV，新增感染人数达 150 万。与此同时，阿片类药物的滥用现象愈发严重，在 HIV 患者群体中，阿片滥用更是成为一个突出的共病问题。这不仅加剧了患者的健康负担，还使得治疗过程变得更加复杂棘手。
HIV 主要攻击人体免疫系统中的 CD4+T 细胞，导致免疫功能逐渐受损。而阿片类药物，尤其是吗啡的滥用，会对患者的神经系统产生诸多不良影响，如干扰巨噬细胞正常功能、影响神经认知功能，还会改变奖赏系统，进而导致成瘾和依赖。目前，虽然知道 HIV 患者的神经异常和阿片成瘾与多种信号通路的相互作用有关，但 HIV 蛋白对吗啡依赖的具体影响机制却知之甚少。
为了深入了解这一复杂的机制，来自美国西东大学（Seton Hall University）和天普大学（Temple University）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们以 HIV-1 转基因（HIV-1Tg）大鼠和 F344 对照大鼠为实验对象，旨在探究在吗啡耐受状态下，阿片依赖基因和信号通路在大鼠纹状体（Str）和前额叶皮层（PFC）中的变化规律。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过皮下植入吗啡或安慰剂的方式处理实验大鼠，构建吗啡耐受模型。然后，利用 RNeasy Mini Kit 提取大鼠 Str 和 PFC 中的总 RNA，并经 RNase-free DNase 消化去除污染 DNA，再使用 RT2 First-Strand Kit 将 RNA 逆转录为 cDNA。之后，运用 RT2 SYBR ROX qPCR Master Mix 进行 qRT-PCR 分析，检测 65 个阿片依赖基因的表达水平。最后，借助 QIAGEN Ingenuity Pathway Analysis（IPA）软件，基于 Qiagen Knowledge Base（QKB）数据库，对基因表达数据进行分析，以识别相关信号通路、上游调节因子和功能。
在研究结果方面，研究人员首先从 QKB 数据库中确定了 65 个与阿片依赖相关的基因，这些基因涉及肾上腺素能受体、钙离子电压门控通道、多巴胺受体等多个类别。通过蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析发现，这些基因之间存在高度的相互连接，且主要功能与腺苷酸环化酶抑制阿片受体信号通路相关。
在基因表达谱研究中，研究人员发现，在吗啡处理下，不同性别和基因型的大鼠 Str 和 PFC 中阿片依赖基因的表达存在显著差异。在雄性 F344 大鼠的 Str 中，有 12 个基因显著上调；雌性 F344 大鼠则仅有 4 个基因上调。在雄性 HIV-1Tg 大鼠的 Str 中，15 个基因显著上调；而雌性 HIV-1Tg 大鼠仅有 1 个基因上调。在 PFC 中，雄性 F344 大鼠有 17 个基因显著上调，雌性有 7 个基因上调；雄性 HIV-1Tg 大鼠有 11 个基因上调，雌性有 8 个基因上调。
IPA 核心分析进一步揭示了不同处理组中激活的信号通路和上游调节因子。在 Str 中，雄性 F344 大鼠激活了神经炎症信号通路、CREB（环磷腺苷效应元件结合蛋白）神经元信号通路等；雌性 F344 大鼠主要激活了 CREB 神经元信号通路。在雄性 HIV-1Tg 大鼠中，神经炎症信号通路和 CREB 神经元信号通路被激活；雌性 HIV-1Tg 大鼠则激活了神经炎症信号通路、CREB 神经元信号通路、Gαq 信号通路和 S100 家族信号通路。在 PFC 中，也观察到类似的性别和基因型差异。
研究还发现，在 Str 和 PFC 中，存在一些与吗啡成瘾 / 依赖相关的重叠信号通路，如神经炎症信号通路、CREB 神经元信号通路等。在 HIV-1Tg 大鼠中，给予吗啡处理后，这些信号通路的富集和激活状态存在性别差异。同时，与 F344 大鼠相比，HIV-1Tg 大鼠中某些信号通路，如 Gαi 信号通路、cAMP 介导的信号通路等，表现出更高的富集程度。
综合研究结论和讨论部分，该研究成功揭示了在 HIV-1Tg 大鼠中，吗啡耐受状态下阿片依赖基因和信号通路的变化规律，以及这些变化存在的性别差异。神经炎症信号通路和 CREB 神经元信号通路在所有吗啡和 HIV 处理条件下均被激活，这表明它们在介导 HIV 感染与吗啡成瘾的相互作用中起着关键作用。性别差异的发现提示在治疗 HIV 患者的阿片成瘾问题时，应考虑性别因素，制定个性化的治疗方案。此外，研究还为进一步理解 HIV 感染与阿片成瘾的复杂机制提供了重要线索，为开发针对性的治疗策略奠定了基础。该研究成果发表在《Journal of NeuroVirology》上，为该领域的研究开辟了新的方向，具有重要的理论和实践意义。
