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这篇综述聚焦犬尿氨酸途径（KP）与认知障碍和痴呆的关联。通过系统回顾和荟萃分析 98 项研究，发现阿尔茨海默病（AD）痴呆患者多种 KP 代谢物水平改变，且与认知测试分数关联不显著，挑战了现有认知，为相关研究提供新思路。
引言
痴呆是一种以多领域认知能力下降为特征的综合征，会导致日常生活功能障碍，给患者、护理人员和社会带来巨大影响。阿尔茨海默病（AD）痴呆是最常见的痴呆类型。犬尿氨酸途径（KP）参与多种神经和精神疾病的病理生理过程，其下游代谢物（犬尿氨酸）与痴呆相关的病理过程有关。然而，临床研究关于 KP 代谢物与痴呆关系的结果存在矛盾，且此前的荟萃分析未关注 AD 前驱阶段（轻度认知障碍，MCI）以及 KP 与认知表现的关联，因此，KP 在认知障碍和痴呆中的作用尚不清楚。本研究旨在探讨认知障碍患者与认知健康者的 KP 代谢物水平差异，以及代谢物水平与认知测试分数的关联。
方法
本研究是一项更大规模系统评价的一部分，遵循 PRISMA 2020 指南进行系统评价和荟萃分析。通过 PubMed、Embase、PsychINFO 和 Cochrane 系统评价数据库，检索截至 2023 年 10 月的文献，同时采用滚雪球法筛选参考文献并联系作者获取额外文献。由两名主要评审员独立评估文章的资格，数据提取使用预先指定的表格，缺失数据通过联系作者获取，否则排除。纳入的研究需为英文全文，测量 TRP 或 KP 代谢物，为前瞻性队列、横断面或病例对照研究，涉及人类参与者及生物材料，包括认知障碍患者并与认知健康对照比较或研究代谢物与认知测试分数的关联。使用 Newcastle–Ottawa 量表评估研究质量，在 STATA 17.0 中进行荟萃分析，用随机效应模型计算标准化均数差（SMD）和 95% 置信区间（CI），并进行异质性、发表偏倚和元回归分析。
结果
纳入研究的特征
经去重和筛选，最终纳入 98 项研究进行定性综合，其中 33 项符合荟萃分析标准。纳入研究的数据类型包括病例对照数据、比较不同患者组的数据、横断面数据和前瞻性数据。多数研究测定了 TRP 或 KYN，部分研究调查了下游代谢物。
系统评价
- 不同患者群体的研究比较：四项研究比较了不同类型痴呆或不同认知障碍程度患者的代谢物水平，未设认知健康对照组。两项研究比较 AD 和路易体痴呆患者血清代谢物水平，发现路易体痴呆患者血清 3-HK 水平较高，其他代谢物无显著差异。另外两项研究分别比较 AD 与血管性痴呆、AD 与 MCI 患者脑脊液 TRP 水平，也未发现显著差异。
- 前瞻性研究的系统评价：六项前瞻性研究调查了犬尿氨酸与 MCI 和 / 或痴呆风险的关联。部分研究发现，AA 血浆水平升高与全类型痴呆和 AD 痴呆风险增加有关，3-HAA 与较低的痴呆风险有趋势性关联；在另一项研究中，进展为 MCI 或 AD 的参与者血浆中 TRP、3-HK、KA 等水平较高，PIC、QA 等水平较低，3-HAA/AA 比值对进展有较大影响。但其他研究未发现血清 TRP 和 KYN 与 AD 痴呆转化风险的显著关联，以及血浆犬尿氨酸与中风后认知障碍的关联。
- 脑脊液和血液中犬尿氨酸的病例对照研究系统评价
- 脑脊液中犬尿氨酸的病例对照研究：AD 痴呆患者脑脊液中，TRP、KYN 和 KA 是最常测量的代谢物，多数研究中它们与对照组的差异不显著，部分研究报道 TRP 和 KYN 水平较低，KA 水平不一致。其他下游犬尿氨酸和比率研究较少，3-HK 水平多为降低或无差异，QA 水平在不同研究中变化不一，多数研究未发现下游犬尿氨酸（XA、AA、3-HAA、PIC）和 KTR 与对照组的显著差异。其他痴呆疾病（血管性痴呆、额颞叶痴呆和路易体痴呆）患者与对照组相比，多数代谢物无显著差异。MCI 患者部分研究报道 KYN、KA 或 KTR 水平升高，TRP 水平降低或无差异，也有研究所有代谢物均无差异。
- 血液中犬尿氨酸的病例对照研究：AD 痴呆患者血液中，TRP 和 KYN 是最常测量的代谢物，TRP 水平多为无差异或降低，KYN 水平不一致。下游代谢物 KA 和 QA 的研究结果不确定，多数研究无差异。3-HK、PIC 和 KTR 多为水平升高或无差异，XA 和 AA 多为水平降低或无差异，3-HAA 在部分研究中水平降低。其他痴呆疾病患者与对照组相比，多数代谢物无显著差异。MCI 患者 TRP 水平有降低、升高或无差异的报道，其他代谢物或 KTR 多无差异。
- 其他组织中犬尿氨酸的病例对照研究：对死后脑组织、红细胞、唾液、尿液和粪便样本中 KP 代谢物的研究较少，无法进行荟萃分析。死后脑组织研究多关注 AD 痴呆患者与对照组 TRP 水平差异，结果不一；唾液中 TRP 水平研究结果不确定；尿液中 AD 痴呆或 MCI 患者 TRP 水平多为降低或无差异，部分下游代谢物有变化；粪便样本中 AD 痴呆或 MCI 患者 KYN 和 KA 与对照组无差异。
- 犬尿氨酸途径与认知测试分数关联的系统评价：多数研究为横断面分析，调查犬尿氨酸与认知测试分数的关联，结果多为不显著。在不同人群中，如健康成年人、老年人、无认知障碍者、MCI 和 AD 患者、中风后参与者，犬尿氨酸与认知测试分数的关联各不相同，部分有微弱关联，多数无显著关联。
荟萃分析
- 病例对照研究的荟萃分析：对脑脊液和 / 或血液中测量犬尿氨酸的病例对照数据进行荟萃分析。比较 AD 痴呆患者与对照组，发现 AD 痴呆患者脑脊液中 TRP、3-HK、AA、QA 水平较低，KA 水平较高；血液中 TRP、KA、XA、3-HAA 水平较低。比较 MCI 患者与对照组，MCI 患者总体 TRP 水平较低，KTR 和 KA 水平较高。
- 元回归分析：研究发现 “发表年份” 对 KA 总体、血液中 TRP、KYN、KTR 以及血清中 KYN、3-HK 的估计值有影响；分析技术对 3-HK 总体和血液中的估计值有影响；血液和血清中的 “样本量” 以及血液中的 “性别” 是 KYN 异质性的来源。在比较 MCI 患者与对照组的研究中，未发现异质性的来源。
讨论
本系统评价和荟萃分析综合了 98 项研究结果，发现 AD 痴呆患者脑脊液中 TRP、3-HK、QA、AA 水平较低，KA 水平较高；血液中 TRP、KA、XA、3-HAA 水平较低。MCI 患者与对照组相比有类似趋势，但研究较少。犬尿氨酸与认知测试分数的关联多不显著。这些结果既支持了认知障碍和 AD 中犬尿氨酸变化的观点，也对部分代谢物的作用假设提出了挑战。
AD 痴呆患者中 QA 的中枢水平较低
多项证据表明 QA 参与 AD 病理生理过程，但本研究发现 AD 痴呆患者脑脊液中 QA 水平较低，血液中 QA 水平也有类似趋势。此前研究在 AD 病理患者脑区和对照组中未发现 QA 水平差异，纵向观察研究也不支持 QA 在 AD 发展中的作用，且认知测试分数与 QA 水平多无显著关联。这与之前认为 QA 水平在 AD 和其他痴呆中较高的假设矛盾，强调了进一步研究 QA 在 AD 和其他神经退行性疾病中作用的必要性。
AD 痴呆患者中 KA 的中枢和外周水平变化
AD 痴呆患者脑脊液中 KA 水平较高，血液中 KA 水平较低，MCI 患者脑脊液中 KA 水平也较高。此前研究在死后脑组织、红细胞和尿液中也发现类似变化，且脑脊液中 KA 浓度与 tau 病理和痴呆进展有关。KA 具有神经保护作用，中枢水平升高可能是为减轻神经毒性，而外周水平降低可能反映其抗炎能力下降。
AD 痴呆患者中 TRP 的中枢和外周水平变化
AD 痴呆患者脑脊液和血液中 TRP 水平较低，MCI 患者血液中 TRP 水平也较低。AD 中炎症激活 IDO 可能导致 TRP 水平降低，且 TRP 具有抗氧化特性，其水平降低可能意味着患者抗氧化活性减弱。
AD 痴呆患者中其他 KP 代谢物的中枢和外周水平变化
AD 痴呆患者与对照组相比，KYN 在脑脊液和血液中的水平无显著差异，可能在大脑中稳定或区域特异性变化。脑脊液中 3-HK 和 AA 水平较低，血液中 XA 和 3-HAA 水平较低，PIC 总体水平较高。MCI 患者 KTR 水平较高，AD 痴呆患者多无差异。这些代谢物的作用在不同研究中不一致，需要进一步研究明确它们在 MCI 和 AD 痴呆进展中的作用。
元回归分析结果
发表年份、分析技术、样本量和性别等因素可解释研究间代谢物水平差异。早期研究技术可能影响结果，未来研究应更详细地研究这些因素对犬尿氨酸的影响。
局限性
本研究存在一些局限性。纳入荟萃分析的研究数量相对较少，部分数据因格式问题被排除，可能遗漏潜在文章，且研究限于英文文献。原始研究也存在不足，如未充分校正年龄等混杂因素，使用医院对照可能存在其他疾病影响，样本采集和测量分析程序不一致，多数研究集中于 AD，缺乏对其他痴呆类型的研究。
未来方向
未来临床研究应更好地控制影响 TRP 和 KP 代谢物的混杂因素，同时研究多种样本类型，探索更多下游代谢物和相关比率与病理标记物的关系。采用多组学方法可更全面了解 KP 的作用，在多种疾病中研究 KP 有助于明确其在不同疾病中的意义。纵向研究不同认知障碍水平、不同患者群体和合并症患者的犬尿氨酸，对理解病理生理机制至关重要。
结论
尽管临床研究存在异质性且代谢物水平部分不一致，但本综述表明痴呆和认知障碍患者中 TRP 和犬尿氨酸存在失调，同时挑战了当前对某些代谢物（尤其是 QA）作用的认识，为后续研究指明了方向。
