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CAR-T 细胞疗法存在局限性，为提升癌症免疫治疗效果，研究人员开展 CAR-NK 细胞研究。研究发现，CAR-NK 细胞安全性高、毒性低，治疗癌症效果可观。这为癌症治疗提供新方向，有望变革癌症治疗模式。
在癌症治疗的漫长探索之路上，传统治疗手段如手术、化疗和放疗，虽曾为无数患者带来希望，却也有着难以忽视的局限。手术无法彻底清除微小病灶，化疗和放疗在杀伤癌细胞的同时，也无情地伤害着正常细胞，让患者承受巨大痛苦。免疫治疗的出现，宛如一道曙光，为癌症治疗开辟了新方向。然而，作为免疫治疗明星的 CAR-T 细胞疗法，也并非十全十美。它在治疗过程中，面临着严重的毒性反应，像细胞因子释放综合征和神经毒性等，让医生和患者都颇为头疼。而且，CAR-T 细胞通常需要取自患者自身的 T 细胞，这不仅导致生产过程复杂、成本高昂，漫长的等待时间还可能让患者错过最佳治疗时机。
在这样的困境下，科学家们把目光投向了自然杀伤细胞（NK 细胞）。NK 细胞作为人体免疫系统的 “天然卫士”，是固有免疫系统的重要组成部分，无需预先致敏，就能迅速识别并清除被病毒感染或发生恶性转化的细胞。它就像一位训练有素的 “特警”，时刻在血液中巡逻，一旦发现 “异常分子”，便立即出击。基于 NK 细胞的这些特性，来自德国莱比锡弗劳恩霍夫细胞治疗和免疫学研究所（Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie）的研究人员，开展了关于 CAR-NK 细胞的研究，试图探索出一种更安全、有效的癌症免疫治疗方法。他们的研究成果发表在《BIOspektrum》上，为癌症治疗领域带来了新的希望。
研究人员在开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。首先是基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 技术，通过该技术能够对 NK 细胞进行基因编辑，比如敲除抑制性受体 NKG2A，增强 NK 细胞的细胞毒性。其次是细胞培养与扩增技术，利用细胞因子刺激等手段，培养和扩增 NK 细胞，获得足够数量且功能良好的细胞用于研究和治疗。另外，在制备 CAR-NK 细胞时，采用了逆转录病毒转导以及非病毒方法，像 Sleeping Beauty 技术和 CRISPR/Cas9 技术，实现 CAR 基因稳定整合到 NK 细胞基因组中，保障 CAR 蛋白的长期表达 。
CAR-NK 细胞的作用机制
CAR-NK 细胞结合了 NK 细胞的天然细胞毒性和嵌合抗原受体（CAR）的靶向作用。CAR 通常由细胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和细胞内共刺激及刺激信号结构域组成。当 CAR-NK 细胞的抗原识别结构域与肿瘤细胞表面的目标抗原结合后，会触发一系列信号级联反应，激活 NK 细胞，促使其释放细胞毒性分子，如穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞发生凋亡（程序性细胞死亡）。同时，CAR-NK 细胞还能分泌多种细胞因子和趋化因子，进一步调节免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。
CAR-NK 细胞的临床研究成果
2020 年，一项针对复发或难治性 CD19 阳性癌症患者的 CD19 靶向 CAR-NK 细胞的 I/II 期临床试验公布了令人振奋的结果。研究人员从脐带血中获取 NK 细胞，进行基因改造后回输到患者体内。结果显示，73% 的患者对治疗有反应，11 名患者中有 7 名实现了完全缓解。更值得一提的是，在治疗过程中，未观察到严重的不良反应，如细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。2024 年发表的后续研究也得出了类似的积极结果，再次证实了 CAR-NK 细胞治疗的安全性和有效性。
针对不同癌症的研究探索
目前，研究人员还在针对多种癌症开展 CAR-NK 细胞的研究。例如，在多发性骨髓瘤中，以 B 细胞成熟抗原（BCMA）为靶点；在胶质母细胞瘤中，以人表皮生长因子受体 2（HER2）为靶点。初步研究结果均显示出 CAR-NK 细胞在这些癌症治疗中的潜力，表明其有望成为多种癌症的有效治疗手段。
面临的挑战与应对策略
尽管 CAR-NK 细胞展现出巨大的潜力，但仍面临一些挑战。肿瘤微环境的免疫抑制作用是一大难题，它会抑制 NK 细胞的活性，影响治疗效果。对此，研究人员利用基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 介导的抑制性受体基因敲除，来增强 NK 细胞在肿瘤微环境中的功能。此外，与 CAR-T 细胞相比，CAR-NK 细胞在患者体内的持久性和扩增能力较弱。为解决这一问题，研究人员正在探索同时表达 CAR 和 NK 细胞激活细胞因子，如 IL-15 或 IL-21，以促进细胞的增殖、存活和功能激活。
CAR-NK 细胞的研究为癌症免疫治疗带来了新的曙光。它在安全性和有效性方面展现出的优势，使其有望成为 CAR-T 细胞疗法的有力替代方案。通过优化 CAR 设计、克服肿瘤微环境的抑制作用以及增强细胞在体内的持久性，CAR-NK 细胞在未来癌症治疗中具有广阔的应用前景。这一研究成果不仅为癌症患者带来了新的希望，也为整个癌症治疗领域注入了新的活力，推动着癌症治疗技术不断向前发展，让我们离攻克癌症的目标又近了一步。
