SLFN11缺陷诱导的胰腺癌吉西他滨耐药性可通过靶向DNA损伤反应药物逆转

为解决胰腺癌(PC)对吉西他滨的耐药性问题，研究人员开展了SLFN11在PC中的作用机制研究。通过分析TCGA/GTEx数据库和CRISPR/Cas9基因编辑技术，发现SLFN11高表达与不良预后相关，其缺失导致吉西他滨耐药，而联合DDR抑制剂可逆转耐药。该研究为PC精准治疗提供了新靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，五年生存率仅为13%，其治疗面临两大困境：手术切除率不足20%，且对标准化疗药物吉西他滨极易产生耐药。更棘手的是，目前缺乏可靠的预测标志物来指导治疗方案选择。近年来，DNA损伤反应(DDR)通路成为肿瘤治疗研究热点，其中Schlafen家族成员SLFN11在多种癌症中被发现能增强对DNA损伤剂(DDA)的敏感性，但它在胰腺癌中的作用仍是未解之谜。

为破解这一难题，来自首尔国立大学医院的研究团队在《Biocell》发表重要成果。研究人员采用多组学分析结合功能实验的策略：首先通过TCGA/GTEx等公共数据库分析179例PC样本中SLFN家族遗传变异和表达特征；利用CRISPR/Cas9构建SLFN11敲除(ko)细胞模型；采用CCK-8法检测药物敏感性；通过双胸苷阻断(DTB)同步细胞周期并结合流式细胞术分析细胞周期分布；借助CellMiner数据库分析药物反应相关性。

研究结果揭示：

1. 生存分析与表达特征
   分析五个独立数据集发现SLFN11在PC中存在1.83%-2.16%的基因扩增。与正常组织相比，PC组织中SLFN11表达显著升高，且高表达患者呈现更差的生存趋势。Western blot显示SLFN11蛋白在PANC-1、Panc10.05等细胞系中高表达。

2. 细胞周期调控机制
   通过DTB实验发现，SLFN11敲除导致G1期进程异常，CDC6和cyclin A2表达紊乱。流式检测显示敲除组sub-G1期细胞比例从6.2%增至17.1%，提示SLFN11缺失诱发凋亡。

3. 药物敏感性关联
   CellMiner分析显示SLFN11表达与吉西他滨敏感性显著相关(r=0.43)。实验验证发现高表达SLFN11的Panc10.05细胞对吉西他滨更敏感，敲除后IC₅₀值升高3倍。类似现象也见于 cisplatin(r=0.64)和ATR抑制剂ceralasertib(r=0.29)。

4. 联合治疗突破耐药
   关键发现是：SLFN11-KO细胞对吉西他滨单药耐药，但当联合cisplatin或DDR抑制剂(olaparib/ceralasertib/adavosertib)时，细胞存活率显著降低。如Panc10.05 KO细胞在吉西他滨+ceralasertib联用下，存活率比单药降低40%。

讨论部分指出，该研究首次系统阐明SLFN11在PC中的双重作用：既是预后不良的标志物（高表达患者生存差），又是药物敏感性的预测因子。其机制可能通过调控G1/S转换和凋亡实现。特别重要的是，研究提出了克服SLFN11缺陷型PC耐药的联合治疗方案，为临床转化提供新思路。

该研究的创新性在于：发现SLFN11表达水平可指导DDR抑制剂的选择；证实ATR抑制剂在SLFN11低表达PC中的治疗价值；建立了从生物信息学到功能验证的研究范式。未来需在PDX模型和临床试验中验证这些发现，并探索SLFN11调控DDR的具体分子机制。这项成果为改善"冷肿瘤"胰腺癌的治疗效果带来了曙光。