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在临床诊断中，综合征的精准分类面临挑战，尤其是对同一基因变异相关的表型进行 “拆分” 或 “合并” 决策时。研究人员开展了利用人工智能（AI）驱动的方法研究综合征划分。结果显示可区分 MN1 基因不同截断变异患者亚组，且该方法具有广泛适用性，有助于精准诊断。
在医学领域，神经发育疾病的诊断一直是个棘手的问题。同一种遗传病因往往会导致多种不同的临床表现，这让医生在判断这些表现是属于同一综合征的不同症状，还是应该划分成不同的综合征时，感到十分困惑。就好比面对一堆拼图碎片，很难确定哪些碎片属于同一幅图。而且，对于那些新发现的综合征，由于对其致病基因变异的分子后果了解有限，诊断难度更是大大增加。这不仅影响了对疾病的准确诊断，也给后续的临床治疗带来了很大的阻碍。为了解决这些问题，来自多个研究机构的研究人员展开了一项重要研究。他们的研究成果发表在《eBioMedicine》上，为综合征的诊断开辟了新的道路。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先，他们建立了一个包含 56 名患者（其中 22 名未发表）的队列，这些患者都携带 MN1 基因的截断变异，样本来自 20 个独立的研究或诊断实验室 。其次，运用 RNA 测序（RNA - seq）分析患者成纤维细胞样本的转录组，但因 MN1 在血液中表达低，主要在成纤维细胞中检测 。然后，利用基于人工智能的 GestaltMatcher 对患者面部照片进行分析，该技术可量化面部相似性并进行聚类分析 。最后，通过 DNA 甲基化（DNAm）分析，使用支持向量机（SVM）模型对血液样本进行检测，以寻找疾病相关的 DNAm 特征 。
研究结果如下：
- MN1 队列 NTT 和 CTT 亚组的扩展：研究人员扩大了临床队列样本数量，对 43 名 C - 末端截断（CTT）和 13 名 N - 末端截断（NTT）患者进行分析。结果发现，CTT 患者在智力残疾（100% vs. 10%）、肌张力减退（94% vs. 33%）、运动发育迟缓（95% vs. 10%）等神经发育方面问题更严重；脑 MRI 显示 CTT 患者中菱形脑联合（RES）的发生率更高；NTT 患者传导性听力损失更常见；面部特征上，CTT 患者有明显的面部特征，如中面部发育不全等，NTT 患者面部特征则较为微妙 。
- RNA - seq 量化转录表达：对少数样本进行 RNA - seq 分析，由于样本数量有限，未能证明 NTT 转录本的基因表达与 CTT 相比有显著降低 。
- 使用 GestaltMatcher 进行面部表型分析：通过 GestaltMatcher 分析 38 张面部图像，发现 NTT 和 CTT 患者在临床面部表型空间（CFPS）中分为两个不同的簇，证实了两者面部表型的差异 。
- 使用 “GestaltMatcher 合并和拆分方法” 对 MN1 进行拆分的统计量化：开发的 “GestaltMatcher 合并和拆分方法” 通过计算平均成对余弦距离，确定了区分不同疾病组的阈值（c = 0.901）。对 MN1 的 CTT 和 NTT 组分析发现，两组平均成对距离大于阈值，表明两组面部表型不同，且该方法在样本量较小的情况下也能有效区分 。
- CTT 和 NTT 变异的不同 DNAm 特征：对血液样本进行 DNAm 分析，发现了 CTT 变异的 DNAm 特征，包含 30 个差异甲基化的 CpG 位点。通过 SVM 模型分类，进一步验证了 CTT 和 NTT 样本的差异 。
- 结合 GestaltMatcher 和 DNAm 增强其他综合征的拆分方法：在 SRCAP、SMARCA2 和 ADNP 基因相关综合征中验证该方法，发现 GestaltMatcher 能有效区分这些基因变异导致的临床亚组，与已知的不同甲基化特征相符 。
研究结论和讨论部分指出，该研究提出的 AI 驱动框架结合了下一代表型分析（NGP，如 GestaltMatcher）和 DNAm 分析，能够有效区分 MN1 基因不同截断变异的患者亚组，并在其他已知 DNAm 特征的综合征中得到验证。这一框架为综合征的早期诊断和准确分类提供了有力工具，有助于临床医生做出更合理的 “拆分” 或 “合并” 决策，从而实现更精准的治疗，改善患者的预后。虽然研究存在一些局限性，如 GestaltMatcher 可能受年龄、种族背景影响，RNA - seq 样本量有限等，但总体而言，该研究为生命科学和健康医学领域在综合征诊断方面提供了新的思路和方法，具有重要的意义。
