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染色体性别对人类疾病的影响研究不足，尤其在先天性异常和神经发育障碍（NDDs）方面。研究人员分析 1412 例患者，发现女性经染色体微阵列（CMA）获得基因诊断的可能性更高。这为 “女性保护效应” 提供证据，有助于深入理解疾病性别差异。
在生命的最初阶段，人类胚胎仅在染色体核型上存在差异，女性为 46,XX，男性为 46,XY。随后，性别决定和分化逐步展开，而这一过程与众多疾病的发生发展有着千丝万缕的联系。在心血管、癌症、自身免疫、神经精神等多种疾病中，性别差异早已被人们察觉，传统观点认为性激素是造成这些差异的主要因素。然而，对于先天性异常和神经发育障碍这类起源于早期发育阶段的疾病，性别差异的研究却相对匮乏。尽管先天性异常在男性中更为常见，神经发育障碍患者中男性与女性的比例约为 4.2:1，但在拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）检测方面的性别差异却未得到充分研究。染色体微阵列分析（Chromosomal Microarray Analysis，CMA）作为检测 CNVs 的标准方法，其在诊断先天性异常和神经发育障碍患者时，诊断率约为 15%，且有证据显示女性的诊断率略高，但这一现象未得到深入探究和解释。在此背景下，为了进一步明确先天性异常和神经发育障碍患者中是否存在性别相关的差异，塞尔维亚贝尔格莱德大学医学院人类遗传学研究所的研究人员开展了相关研究，其研究成果发表在《Early Human Development》上。该研究对于深入理解疾病的发生机制、制定更精准的诊疗策略具有重要意义。
研究人员采用的关键技术方法主要是染色体微阵列分析（CMA）。研究样本来自 2018 - 2023 年期间在塞尔维亚贝尔格莱德大学医学院人类遗传学研究所单个实验室接受分子核型分析的 1412 例患者，这些患者由该国及地区的医疗中心转诊而来，研究数据则从患者病历和内部问卷中收集。
研究结果如下：
- 患者基本信息：1412 例患者中，男性 870 例（61.6%），女性 542 例（38.4%），男女比例为 1.6:1。患者年龄范围为 0.1 - 41 岁，中位年龄 3.6 岁，两组相似，且仅 0.5% 的男性和 3.4% 的女性年龄超过 18 岁。最常见的转诊诊断为发育迟缓 / 智力障碍（Developmental Delay/Intellectual Disability，DD/ID）、先天性大或小异常、自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）和癫痫。
- 诊断差异：尽管男性在研究队列中占多数，但女性通过分子核型分析获得基因诊断的可能性显著更高，诊断率的男女比例为 1.1。进一步分析发现，年龄、每位患者的 CNV 数量或 CNV 大小在两组之间并无差异，但在表型分布、合并症的数量和类型，以及特定表型类别中致病性 CNV（csCNVs）的检测率方面存在显著差异。
- 特定疾病诊断情况：在先天性心脏病、泌尿生殖系统异常和自闭症谱系障碍这三类疾病中，女性的诊断率更高。值得注意的是，这三类疾病在人群中均以男性居多，这支持了女性具有更高阈值易感性模型的观点。同时，研究还发现女性中遗传物质的缺失更为普遍，尤其是 X 染色体变异。
研究结论表明，在该研究中，女性通过染色体微阵列获得基因诊断的可能性高于男性。为了达到与女性相似的诊断率，男性通常表现出更复杂的表型。此外，女性中遗传物质的缺失更为常见，特别是 X 染色体变异。这一系列发现进一步支持了 “女性保护效应” 的存在，这种效应可能依赖于早期发育中不同的剂量敏感性表观遗传特征。该研究为理解先天性异常和神经发育障碍患者中的性别差异提供了新的视角，有助于未来更深入地研究疾病的遗传机制，为精准医疗提供理论依据。同时，研究结果也提示临床医生在诊断和治疗这些疾病时，应充分考虑性别因素的影响，以便制定更个性化的诊疗方案。
