靶向G9a甲基转移酶的脑渗透性抑制剂MS1262逆转阿尔茨海默病相关蛋白病理的机制研究

为解决阿尔茨海默病(AD)现有疗法仅能延缓认知衰退且缺乏有效生物标志物的难题，研究人员开发了脑渗透性G9a/GLP抑制剂MS1262，通过非经典翻译调控机制逆转AD相关蛋白病理。研究发现，MS1262通过抑制G9a与m6A RNA修饰复合物（如METTL3-HNRNPA2B1）的相互作用，恢复突触可塑性及认知功能，并在多种AD小鼠模型中验证了其对Aβ斑块和神经原纤维缠结(NFTs)的改善作用。该研究为AD治疗提供了新靶点，并为个体化疗效评估提供了潜在生物标志物。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其治疗面临两大困境：一是现有靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的药物仅能延缓早期认知衰退，无法阻断疾病进展；二是缺乏能够精准反映疾病进程的生物标志物。更棘手的是，AD的发病机制复杂多样，涉及表观遗传失调、蛋白质翻译异常和突触功能障碍等多重因素。近年来，组蛋白甲基转移酶G9a（EHMT2）在AD中的异常激活现象引起了学界关注，但其具体作用机制尚不明确。

为破解这一难题，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校、西奈山伊坎医学院等机构的研究团队开展了一项跨学科研究。他们发现G9a在AD中通过非经典途径调控m⁶A（N6-甲基腺苷）依赖的蛋白质翻译过程，进而开发出高效脑渗透性抑制剂MS1262。该化合物在三种AD小鼠模型（5xFAD、APPNLGF KI和3xTg）中不仅能逆转认知和情感障碍，还能改善Aβ和tau病理特征。这项突破性成果发表于《Nature Communications》，为AD治疗提供了全新干预策略。

研究团队采用多组学联用技术体系：通过染色质活性化学蛋白质组学（ChaC-MS）鉴定G9a相互作用蛋白；利用m⁶A RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）分析转录组修饰；采用串联质量标签（TMT）定量蛋白质组/磷酸化蛋白质组技术检测海马组织变化；结合行为学测试和电生理记录评估认知功能改善。人源样本包括AD患者来源的脑类器官和AddneuroMed队列的血液转录组数据。

Constitutively active G9a regulates a translation mechanism of AD pathogenesis
研究发现AD小鼠海马和患者来源类器官中，G9a与m⁶A修饰复合物（METTL3、HNRNPA2B1等）相互作用显著增强。生物信息学分析显示，65个保守的G9a互作蛋白主要参与RNA加工、翻译起始等过程，提示G9a通过非表观遗传机制调控AD相关蛋白翻译。

MS1262 is a highly potent, selective, brain-penetrant inhibitor of G9a and GLP
新型喹啉类化合物MS1262对G9a/GLP的抑制活性（IC₅₀分别为19 nM和6 nM）较前代抑制剂提高20倍以上。药代动力学显示其脑血浆比达0.73，且对21种其他甲基转移酶无显著抑制。

MS1262 inhibition of G9a activity rescues AD-related deficits in behavior and synaptic function
在三种AD模型中，MS1262治疗6周后：空间记忆（新位置识别测试辨别率提升3倍）、焦虑样行为（高架十字迷宫开放臂停留时间增加2倍）和抑郁样行为（强迫游泳不动时间减少50%）均恢复至野生型水平。电生理记录显示，MS1262使齿状回颗粒细胞自发性兴奋性突触后电流（sEPSC）频率提高80%，并完全恢复CA1区长时程增强（LTP）。

G9a activity regulates translational machinery, including m⁶A-mediated translation, to contribute to AD-related protein networks
多组学分析揭示：MS1262逆转AD小鼠海马中9764个差异表达蛋白/磷酸化位点，其中47%来源于m⁶A标记的转录本。关键变化包括：m⁶A写入酶METTL3表达下调、擦除酶FTO上调，以及突触支架蛋白SHANK3^S685磷酸化水平降低。

MS1262 reversed multiple AD-specific brain pathological processes
与AD患者数据比对发现：148个MS1262调控蛋白与Aβ_6-28水平显著相关（|r|>0.3），包括突触蛋白NPTXR和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。15个蛋白共表达模块（如M42基质体模块）仅在蛋白水平异常，证实G9a主要调控翻译而非转录过程。

这项研究首次阐明G9a通过m⁶A翻译调控网络驱动AD蛋白病理的分子机制。MS1262作为首个能同时改善AD认知症状（记忆障碍）和非认知症状（焦虑抑郁）的脑渗透性抑制剂，其多重作用机制体现在：① 直接抑制G9a与METTL3复合物的结合；② 逆转tau微管结合域肽段异常磷酸化；③ 重建钙信号/CREB通路等突触可塑性相关网络。研究还发现18种与患者病理相关的蛋白标志物（如SMOC1、ADCYAP1）可作为治疗响应的预测指标，为AD精准医疗奠定基础。

该成果的临床转化潜力显著：MS1262已在小鼠实验中显示良好安全性，其广谱作用特点有望克服现有Aβ单靶点药物的局限性。更重要的是，研究建立的"靶点-通路-生物标志物"多维评价体系，为复杂神经退行性疾病的机制研究和药物开发提供了新范式。