编辑推荐：
胰腺癌（PDAC）致死率高且对常规治疗耐药，其显著的神经病变影响患者预后。研究人员探究伤害感受器神经元在 PDAC 中的作用，发现它可促进肿瘤进展和免疫逃逸。这为胰腺癌治疗和疼痛管理开辟新途径，有望改善患者生存。
在癌症的 “战场” 上，胰腺癌堪称最为凶悍的 “敌人” 之一。胰腺癌，全称胰腺导管腺癌（PDAC），因其侵袭性强、对传统治疗手段耐药，在胃肠道恶性肿瘤中致死率名列前茅。它还有一个独特的 “帮凶”—— 显著的神经病变，表现为神经增生、肥大以及神经周围浸润，不仅让患者承受剧痛，还增加了肿瘤转移的风险，严重缩短患者的生存时间。
以往，人们对自主神经（交感和副交感神经）在肿瘤生长中的作用研究较多，然而伤害感受器神经元在肿瘤进程中的角色却鲜有人问津。尽管伤害感受器神经元在感染和自身免疫疾病中的免疫调节作用已被熟知，但它对肿瘤进展的影响才刚刚进入科学家的视野。
为了揭开伤害感受器神经元与胰腺癌之间的神秘面纱，来自德国慕尼黑工业大学附属医院外科等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Research》上，为胰腺癌的治疗和免疫调控带来了新的曙光。
研究人员主要运用了动物模型实验和细胞实验技术。在动物模型方面，构建了多种 PDAC 小鼠模型，通过这些模型观察伤害感受器神经元相关干预措施对肿瘤生长、免疫细胞功能等指标的影响。细胞实验则聚焦于伤害感受器神经元、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和自然杀伤细胞（NK 细胞）之间的相互作用机制研究。
伤害感受器神经元与 CAFs 的双向通信
研究发现，伤害感受器神经元与 CAFs 之间存在双向通信，它们通过降钙素基因相关肽（CGRP）和神经生长因子（NGF）信号通路相互作用。这种相互作用使得 CAFs 中白细胞介素 - 15 的表达下调，进而阻碍了 NK 细胞的浸润，削弱了 NK 细胞的细胞毒性功能。NK 细胞作为先天免疫的重要防线，负责识别和清除恶性细胞，其功能受损无疑为肿瘤细胞的增殖提供了可乘之机。研究人员通过细胞实验和小鼠模型实验，深入分析了相关信号通路和细胞因子表达变化，明确了这一神经驱动的 NK 细胞抑制新机制，揭示了肿瘤免疫逃逸的新调控层面。
靶向伤害感受器神经元的治疗潜力
实验表明，使用树脂 iferatoxin（一种针对瞬时受体电位香草酸亚型 1（TRPV1）的高亲和力配体）消融伤害感受器神经元，能够恢复 NK 细胞的功能。在多种 PDAC 小鼠模型中，不仅肿瘤负担显著减轻，疼痛得到缓解，小鼠的生存率也有所提高。这一结果与之前对黑色素瘤的研究相呼应，在黑色素瘤研究中，消融 TRPV1+神经元同样增强了抗肿瘤免疫力，抑制了肿瘤生长，延长了小鼠生存期，主要是消除了 CGRP 对 CD8+细胞毒性 T 细胞的免疫抑制作用 。这一系列研究结果为将靶向伤害感受神经回路作为一种新型癌症治疗策略提供了有力依据。
研究意义与展望
这项研究意义重大。在癌症治疗方面，胰腺癌对免疫疗法的耐药性是治疗的一大难题，而该研究发现伤害感受器神经元是胰腺癌免疫抑制的关键调节因子，这为治疗干预开辟了新的途径。一些已在临床用于治疗偏头痛和神经性疼痛的调节 CGRP 或 NGF 信号的药物，有望被重新用于胰腺癌治疗，既能缓解癌症疼痛，又能增强抗肿瘤免疫力。
不过，该研究也存在一定局限性。目前大部分实验结果基于小鼠模型，虽然有部分人类 PDAC 患者的相关数据支持结论，但在临床环境中靶向伤害感受器神经元与 CAFs 的相互作用能否取得同样的治疗效果仍不确定。此外，全身消融伤害感受器神经元可能会带来多种副作用，因为这些神经元在疼痛感知、肠道蠕动等生理功能中发挥着重要作用。
总体而言，这项研究揭示了伤害感受器神经元在胰腺癌进展和免疫调节中的重要作用，打破了以往人们对肿瘤研究仅聚焦于癌细胞自身基因突变和信号失调的局限，让人们认识到肿瘤与神经系统、免疫系统之间存在着复杂的相互作用。未来，还需要进一步优化靶向神经调节方法，尤其是与免疫疗法联合使用，为攻克胰腺癌这一难治性疾病探索新的治疗策略。
