重大发现！精神分裂症患者中脑神经营养支持不足的转录组学证据

精神分裂症患者中脑炎症与神经元营养支持或有关联。研究人员聚焦于此，对患者中脑进行研究，发现 BDNF、TrkBTK+和 NURR1 等转录水平降低，且炎症高时更明显。这为探究精神分裂症发病机制提供了新视角。

　　在精神分裂症的研究领域，一直存在诸多谜题困扰着科学界。人们知道，精神分裂症患者的一些症状与大脑中多巴胺的异常分泌密切相关。过多的多巴胺不仅会使大脑的能量消耗增加，还可能引发氧化应激反应，进而导致神经炎症的出现。而大脑中有一种名为脑源性神经营养因子（BDNF）的物质，它对于多巴胺神经元的正常发育、成熟以及存活起着至关重要的作用。BDNF 就像是神经元的 “营养剂”，能帮助神经元保持健康。然而，在精神分裂症患者中，BDNF 和其受体原肌球蛋白激酶 B 受体（TrkB）在多个脑区都出现了减少的情况。这不禁让人疑惑，在富含多巴胺神经元的中脑区域，是否也存在类似的现象呢？同时，转录因子核受体相关蛋白 1（NURR1）对 BDNF 的表达有调节作用，它在精神分裂症患者的中脑中又会有怎样的变化呢？另外，截断形式的 TrkB^TK-受体和凋亡相关的 p75 受体在这一过程中又扮演着什么角色呢？为了解开这些谜团，来自澳大利亚新南威尔士大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为我们理解精神分裂症的发病机制带来了新的曙光。

研究人员在这项研究中主要运用了以下几种关键技术方法：一是收集了来自澳大利亚新南威尔士州脑组织资源中心（TRC）和美国斯坦利医学研究所（SMRI）的人体中脑尸检组织样本，并依据炎症相关转录本水平将样本分为不同炎症亚组；二是使用了实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）技术，来测定相关基因的 mRNA 水平；三是进行了单细胞核 RNA 测序（snRNAseq），以此确定基因在不同细胞类型中的表达情况；四是通过免疫组化技术，明确 p75 受体蛋白的定位。

研究结果主要包含以下几个方面：

• 基因表达变化：通过对人体中脑样本的研究发现，与对照组相比，精神分裂症患者中脑的 BDNF_IV、NURR1 和 TrkB^TK+基因表达分别降低了 18%、14.9% 和 18.5%，而 TrkB^TK-和 p75 的 mRNA 水平则分别增加了 18.6% 和 34.7%。这表明在精神分裂症患者的中脑，神经营养支持相关的基因表达出现了明显异常12。
• 炎症对基因表达的影响：进一步分析发现，炎症亚组对这些基因表达的影响显著。在高炎症的精神分裂症患者中，BDNF_IV、NURR1 和 TrkB^TK+的 mRNA 水平下降幅度更大，而 TrkB^TK-和 p75 的 mRNA 水平上升更为明显。这说明神经炎症会加剧精神分裂症中脑神经营养支持相关基因表达的改变34。
• 细胞类型特异性表达：利用 snRNAseq 技术分析发现，BDNF mRNA 主要定位于神经元，偶尔在一些星形胶质细胞亚型中也有表达；Pan-TrkB mRNA 在多种细胞类型中都有表达，包括神经元和星形胶质细胞等；而 p75 受体的基因表达则主要局限于少突胶质细胞。免疫组化结果也证实了 p75 受体蛋白主要定位于少突胶质细胞56。
• 抗精神病药物的影响：研究人员给健康成年大鼠长期使用典型和非典型抗精神病药物 7 个月后发现，这些药物并没有改变 BDNF_IV、NURR1、TrkB^TK+、TrkB^TK-或 p75 的 mRNA 水平。这表明精神分裂症患者中脑的这些转录变化不太可能是长期抗精神病药物治疗的直接结果7。

在研究结论和讨论部分，研究人员指出，这是首次发现精神分裂症中脑存在反映神经营养支持减少的转录变化，且这些变化在神经炎症存在时更为显著。BDNF 和 TrkB^TK+基因表达的降低，以及 NURR1 mRNA 的减少，都可能影响多巴胺神经元的健康和维持。而 TrkB^TK-和 p75 受体 mRNA 的增加，虽然可能不会直接影响中脑多巴胺神经元细胞膜上的 BDNF 信号传导，但可能会间接产生影响。此外，p75 受体在少突胶质细胞中的上调，可能与精神分裂症的白质病变有关。这项研究为理解精神分裂症的发病机制提供了重要依据，有助于开发新的治疗策略，以保护中脑多巴胺神经元的完整性，改善患者的潜在功能缺陷。