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在儿童成长过程中，行走起始年龄（AOW）是重要的发育里程碑，却存在高变异性且成因不明。研究人员开展 AOW 的全基因组关联研究（GWAS）荟萃分析，发现 11 个相关基因位点，明确其遗传特性及与多种表型的关联。这为理解神经发育提供依据，助力精准干预。
在婴幼儿的成长旅程中，学会走路是一个备受瞩目的重要时刻，它不仅标志着孩子运动能力的重大进步，也是大脑和行为发展的关键指标。在临床和公共卫生筛查领域，孩子开始独立行走的年龄（Age at onset of walking，AOW）是评估其发育状况的重要依据，比如英国和美国的相关指南都将 18 个月还不能独立行走作为转诊儿科医生进一步评估的标准。然而，AOW 在不同孩子之间存在着较大的差异，多数婴儿在 8 到 18 个月开始独立行走，这种差异背后的原因却一直迷雾重重。以往的研究虽然知道 AOW 受多种因素影响，像身体维度、出生年份、胎龄、神经成熟度、练习机会、文化背景和营养等，但对于其潜在的因果影响以及这些影响与孩子后期健康、神经发育和认知结果的关联，科学界知之甚少。而且，晚走路的孩子可能是正常变异的极端表现，也可能与临床病症有关，这使得对 AOW 的深入研究变得尤为迫切。
为了揭开 AOW 的神秘面纱，来自多个国外研究机构的研究人员携手合作，开展了一项针对 AOW 的全基因组关联研究（Genome - Wide Association Study，GWAS）荟萃分析。他们从四个欧洲血统队列中收集了 70,560 名儿童的数据，旨在深入探究 AOW 的遗传奥秘。研究成果发表在《Nature Human Behaviour》杂志上，为我们理解 AOW 的遗传机制和神经发育关联提供了重要线索。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是样本收集，他们从挪威母婴队列研究（MoBa，N=58,302）、荷兰双胞胎登记处（NTR，N=6,251）、荷兰北部的生命线多代前瞻性基于人群的出生队列研究（Lifelines，N=3,415 ）以及英国医学研究委员会国家健康与发展研究（NSHD，N=2,592）这四个队列中获取数据。接着进行基因分型、插补和质量控制，按照标准流程排除不符合要求的样本和单核苷酸多态性（Single - Nucleotide Polymorphism，SNP）。然后利用 GCTA、PLINK 等软件进行全基因组关联分析和荟萃分析，还通过精细定位、功能注释、共定位分析、LD 评分回归等方法深入挖掘数据背后的遗传信息 。
下面来看看具体的研究结果：
- 与行走起始年龄相关的基因组位点：研究人员通过 GWAS 荟萃分析，确定了 2,525 个全基因组显著的 SNP，其中 11 个为独立位点。最显著的 SNP 位于 12 号染色体（rs7956202，靠近 HECTD4），第二显著的位于 16 号染色体（rs16952251，靠近 RBL2）。这些位点的发现为后续研究提供了关键靶点。
- 行走起始年龄的常见遗传结构：利用 LD 评分回归（LD score regression，LDSC）估计，AOW 的基于 SNP 的遗传力（hSNP2 ）为 24.13%（95% 置信区间为 21.86 - 26.40），且男性和女性之间的遗传相关性高达 0.99 。同时，研究发现不同队列间无显著异质性。
- 相关位点和基因的生物学注释：对显著 SNP 注释的优先基因分析显示，这些基因在大脑等多个组织中差异表达，并且在神经发生和神经元生成途径中富集。MAGMA 基因 - 基于测试还确定了 50 个与 AOW 相关的基因，其中部分基因与智力障碍和自闭症有关。此外，AOW 相关基因的表达在受孕后 19 - 24 周显著富集，且在大脑小脑半球和小脑等区域表达富集。
- 与大脑基因表达的共定位：研究发现 16 号染色体上 RBL2 基因附近的位点与 AOW 和该基因在大脑中的表达存在共定位现象。在 17 号染色体的基因组位点 6 上，也发现了与 AOW 相关的 SNP 和多个基因表达的共定位。
- 多基因评分分析：多基因评分（Polygenic Score，PGS）分析表明，PGS 在不同队列中与 AOW 显著相关，且通过兄弟姐妹对分析证实遗传信号未受间接遗传效应的显著影响。
- 与其他性状的遗传相关性：AOW 与儿童和成人的身体质量指数（BMI）呈负遗传相关，与注意力缺陷多动障碍（ADHD）呈负遗传相关，与认知表型（如教育程度和认知表现）和皮质折叠指数呈正遗传相关。进一步分析发现，AOW 与 ADHD 的遗传相关性在控制教育程度的遗传影响后仍然显著。
- 多基因评分与出生时大脑测量的关联：在对 264 名足月出生婴儿的探索性分析中，发现 AOW 的 PGS 与新生儿大脑中多个区域的体积和大脑半球的卷曲指数呈正相关，且与 18 个月大婴儿的贝利粗大运动评分呈负相关。
综合研究结果和讨论部分，这项研究具有重大意义。它首次明确了 AOW 是一种可遗传的多基因性状，发现的 11 个独立基因组位点为揭示 AOW 的生物学机制提供了关键线索。研究还表明 AOW 与多种后期健康、教育和行为结果存在遗传关联，这意味着通过对 AOW 遗传因素的研究，可能有助于预测和早期识别与 AOW 相关的临床病症，为精准干预提供科学依据。此外，研究结果还提示早期行走可能也是一个有用的指标，或许能为预测 ADHD 或学习困难提供早期信息。不过，研究也存在一定的局限性，如仅纳入了西欧队列，未来需要在更广泛的人群中开展研究，进一步明确遗传相关性在基因组中的变化情况。但总体而言，该研究为我们理解婴幼儿神经发育的遗传基础打开了新的窗口，为后续研究和临床实践提供了重要的参考。
