心血管疾病相关蛋白稳态改变与阿尔茨海默样神经病理的关联：探索关键机制与潜在靶点

心血管疾病（CVD）全球致死率居首且增加神经退行风险，机制不明。研究人员分析小鼠和人海马体聚集体的蛋白质组，发现 CVD / 心肌梗死（MI）会促进类似阿尔茨海默病（AD）的蛋白错误折叠和聚集，为防治相关疾病提供依据。

　　在当今社会，心血管疾病（CVD）如同高悬在人们健康头顶的 “达摩克利斯之剑”，是全球范围内的头号致死病因。它不仅严重威胁心脏和血管健康，还与神经退行性疾病有着千丝万缕的联系。阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病之一，患者大脑中充满了神秘的蛋白质聚集体，这些聚集体如同 “捣乱分子”，破坏神经元的正常功能，导致认知能力下降、记忆力减退等症状。而越来越多的研究表明，CVD 会显著增加患 AD 的风险，但其中的具体机制却如同迷雾，让科研人员难以捉摸。解开这个谜团，不仅能为预防和治疗 AD 提供新的方向，还能为心血管疾病患者的健康管理带来新的希望。

为了攻克这一难题，美国阿肯色大学医学科学分校（University of Arkansas for Medical Sciences）和阿肯色大学小石城分校（University of Arkansas at Little Rock）的研究人员 Nirjal Mainali、Meenakshisundaram Balasubramaniam 等人展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Basic Research in Cardiology》上，为我们揭示了 CVD 与 AD 之间的神秘关联。

研究人员运用了多种关键技术方法。首先是蛋白质组学分析，通过对小鼠和人类海马体聚集体的蛋白质进行深入剖析，全面了解其中蛋白质的种类和含量变化。接着利用化学交联技术，确定蛋白质之间的相互作用和接近程度，从而构建聚集体的 “接触组”（非功能性相互作用组）。此外，留一法分析（LOOA）也发挥了重要作用，它能够精准判断每个蛋白质对聚集体整体凝聚力的贡献。在细胞实验方面，采用 siRNA 敲低技术，研究特定蛋白质在细胞中的功能变化。

研究结果主要分为以下几个方面：

• 大脑和心肌聚集体的蛋白质重叠：对过表达 Aβ_1-42的小鼠（BRI-Aβ₄₂）和模拟心肌梗死（MI）的小鼠进行蛋白质组学分析发现，大脑聚集体中存在许多共同的蛋白质。在 BRI-Aβ₄₂小鼠中，有 73 种（4.6%）蛋白质与神经退行性疾病相关；MI 小鼠中，28 种（3.9%）蛋白质涉及神经退行性疾病通路，其中 7 种蛋白在两者中共享。
• AD 和 CVD 患者海马体聚集体的比较：对 AD、CVD 患者和年龄匹配对照（AMC）的人海马体进行研究，发现相对于 AMC，CVD 聚集体中 1335 种蛋白质富集，110 种蛋白质减少；AD 聚集体中 583 种蛋白质富集，259 种蛋白质减少。在这些差异蛋白质中，AD 有 66 种（7.8%）、CVD 有 162 种（11.2%）与神经退行性疾病相关，且 56 种蛋白质在 AD 和 CVD 中共享。
• 蛋白质相互作用分析：计算蛋白质的相互作用伙伴数量发现，AD 聚集体中蛋白质的平均相互作用数比 AMC 多约 65%。通过对差异蛋白质的分析，发现具有高相互作用伙伴数的蛋白质主要参与神经退行性相关功能，且在 AD 和 CVD 中，与神经退行性疾病相关的蛋白质家族或通路基本相同。
• 关键蛋白质的功能和定位：综合分析确定了 76 种差异显著且有影响力的蛋白质，这些蛋白质参与线粒体功能、内质网应激、钙信号传导、突触功能、凋亡、蛋白质稳态和细胞骨架等多个重要细胞功能。其中约 60% 定位于细胞质和 / 或线粒体，其余与细胞骨架、微管、突触、蛋白酶体或内质网相关。
• RNAi 敲低实验：对 7 种差异蛋白质进行 siRNA 敲低实验，结果表明敲低这些蛋白质能显著减少缺氧诱导的蛋白质聚集，说明这些蛋白质在调节蛋白质聚集过程中发挥着重要作用。
• 留一顶点分析：通过留一顶点分析（LOVO）预测了对聚集体形成有重要影响的蛋白质，发现许多排名靠前的蛋白质与神经退行性疾病相关。与 AMC 相比，AD 和 CVD 聚集体中共享的有影响力蛋白质平均分子量更大，无序残基比例更高，这表明这些蛋白质更容易聚集。

研究结论和讨论部分指出，CVD 是 AD 的重要风险因素，MI 会导致心脏和大脑中的蛋白质错误折叠和聚集，这与内质网应激、线粒体功能障碍等多种因素有关。Aβ 在 CVD 和 AD 中都扮演着重要角色，其清除过程受到多种因素影响，而 CVD 会阻碍 Aβ 的清除，增加 AD 风险。研究还发现，AD 和 CVD 聚集体中存在许多共同的蛋白质，涉及关键的蛋白质病通路，这些蛋白质有望成为疾病诊断和治疗的潜在靶点。此外，线粒体功能障碍、内质网应激、突触功能障碍、蛋白质稳态失衡等在 AD 和 CVD 中都起着重要作用，相关蛋白质可作为潜在的生物标志物。通过 LOVO 分析确定的关键蛋白质，为开发新的治疗方法提供了方向，未来可针对这些蛋白质设计药物，阻止蛋白质聚集，延缓神经退行性疾病的进展。

这项研究意义重大，不仅揭示了 CVD 与 AD 之间的紧密联系和潜在机制，还为早期诊断和治疗这两种疾病提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。它为未来开发更有效的预防和治疗策略奠定了坚实基础，有望为心血管疾病和神经退行性疾病患者带来新的曙光。