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为解决 Wnt 信号通路在颅神经管闭合过程中的作用机制不明问题，研究人员以 Lrp6 和 APC 相关突变小鼠为对象开展研究。结果发现 Wnt 信号水平需精准调控，过高或过低都会致颅神经管闭合缺陷。该研究为理解相关疾病机制提供重要依据。
在生命的奇妙旅程中，胚胎发育是至关重要的一环。其中，颅神经管闭合更是关系到神经系统的正常形成，一旦出现缺陷，就会导致严重的人类结构性出生缺陷，这如同在大厦建造初期就出现了根基不稳的问题，后果不堪设想。目前，虽然已知有上百个基因参与颅神经管闭合过程，但大多数基因在颅组织重塑中的具体功能仍如同迷雾般未知。尤其是 Wnt 信号通路，它在颅神经管闭合中扮演着何种角色，一直是科研人员渴望揭开的谜团。一方面，Wnt 信号通路的异常会导致颅神经管闭合缺陷；另一方面，该通路在组织中的复杂性以及对多种细胞动力学的调控作用，使得其具体功能难以捉摸。为了驱散这些迷雾，北卡罗来纳州立大学的研究人员开展了深入研究，相关成果发表在《Developmental Biology》上，为我们理解这一关键过程带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先是构建基因工程小鼠模型，利用条件性突变的 Lrp6fl和 Apctm1Tno小鼠，通过与特定的 Cre 转基因小鼠交配，实现对 Wnt 信号通路的精准调控。其次是采用免疫染色技术，对胚胎进行全组织免疫染色和冰冻切片免疫染色，结合共聚焦显微镜成像，观察细胞和组织的形态学变化以及相关蛋白的表达和定位。此外，还运用图像分析和量化方法，对获取的图像进行细致分析，以获取准确的数据。
研究结果主要通过以下几个方面展开：
- Wnt 信号通路减少对颅神经管闭合的影响：研究人员利用 Sox2-Cre 和 Wnt1-Cre2 驱动的 Lrp6fl基因敲除小鼠，探究 Wnt 信号通路在颅神经管闭合过程中的时空需求。结果发现，全局敲除 Lrp6 导致 80% 的小鼠出现露脑畸形，但神经褶却能正常升高；而在神经褶升高阶段特异性敲除 Lrp6，小鼠并未出现颅神经管闭合缺陷。这表明 LRP6 功能对颅神经管闭合至关重要，但在神经褶升高阶段的缺失并不足以导致露脑畸形。进一步研究发现，Lrp6 突变体在神经褶升高阶段 Wnt 信号减弱，但未完全消除。在组织水平上，Lrp6 突变体的颅神经板宽度显著增加，出现组织缩放缺陷，但细胞的顶端收缩、伪分层和平面极化等过程并未受到影响。深入探究其原因，发现是早期前神经组织在诱导完成后细胞增殖率大幅增加，导致颅褶增生，最终阻碍了颅神经管的闭合。
- Wnt 信号通路激活对颅神经管闭合的影响：研究人员使用 Wnt1-Cre2 驱动的 Apctm1Tno小鼠，条件性地使 APC 失活，从而激活 Wnt 信号通路。结果显示，约 70% 的 Apc-cIN（APC 条件性失活）突变体出现露脑畸形，且神经褶升高存在严重缺陷，但未出现组织缩放缺陷。对其机制的研究发现，APC 失活导致细胞质和 / 或细胞核中 β- 连环蛋白积累，进而破坏了肌动蛋白的组织，抑制了顶端收缩，最终导致神经褶无法正常升高，颅神经管闭合失败。
综合上述研究，研究人员得出结论：Wnt 信号通路在颅神经管闭合过程中起着至关重要的双重调控作用。在颅神经组织诱导后，需要有足够的 Wnt 活性来限制早期前神经组织的细胞增殖，否则会导致组织过度增生，阻碍后期的闭合过程；而在神经褶升高阶段，Wnt 活性必须受到限制，过度激活会导致顶端收缩缺陷，同样无法实现正常的颅神经管闭合。
该研究成果意义重大。它不仅揭示了 Wnt 信号通路在颅神经管闭合过程中独特的调控机制，为理解相关出生缺陷的发病机制提供了关键线索，还为未来开发针对此类疾病的诊断和治疗方法奠定了坚实的理论基础。同时，也为进一步研究其他信号通路在胚胎发育中的作用提供了重要的参考，推动了生命科学领域对胚胎发育机制的深入探索。
