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为探究 15q13.3 微缺失（MD）与神经免疫反应关系，研究人员以 Df (h15q13)/+ 小鼠为模型，用脂多糖（LPS）或聚肌胞苷酸（Poly (I:C)）进行外周免疫挑战。结果发现多种免疫调节因子表达变化，这表明 MD 小鼠神经炎症反应增强，对理解相关神经疾病发病机制有重要意义。
在神经科学与医学领域，癫痫等神经发育障碍性疾病一直是困扰科学界的难题。其中，15q13.3 微缺失（MD）作为已知最强的全身性癫痫遗传风险因素，备受关注。这个位于人类 15 号染色体长臂 13.3 位置的 1.5Mb 微缺失，涵盖了六个基因，尤其是 CHRNA7 基因，它编码的 α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）不仅在神经元兴奋性和突触传递中扮演重要角色，还参与免疫系统调节。然而，目前对于 15q13.3 MD 如何影响神经免疫反应，以及在癫痫等疾病发生发展中的具体机制，仍存在诸多未知。为了深入了解这些问题，来自国外（文中未明确具体机构名称，仅知实验在德克萨斯 A&M 大学进行相关动物实验）的研究人员开展了一项极具意义的研究。该研究成果发表在《Cytokine》杂志上，为揭示 15q13.3 MD 相关神经疾病的发病机制带来了新的曙光。
研究人员采用了一种模拟人类 15q13.3 MD 的半合子小鼠模型（Df (h15q13)/+），该模型能够重现人类 15q13.3 缺失综合征（DS）的一些行为和生理缺陷，具有较高的临床相关性。研究的主要技术方法包括：首先，对实验小鼠进行分组，设立野生型（WT）和半合子缺失（Het）小鼠实验组；然后，通过腹腔注射脂多糖（LPS，0.1mg/kg）或聚肌胞苷酸（Poly (I:C)，5mg/kg）对小鼠进行外周免疫挑战；在注射 3 小时后，收集小鼠海马组织，提取 mRNA 并制备 cDNA，最后利用定量聚合酶链反应（qPCR）技术检测相关基因的表达水平 。
LPS 和 Poly (I:C) 诱导 CXCL2 和 CXCL10 的表达
CXCL2（又称巨噬细胞炎性蛋白 2-α、生长调节蛋白 β 和生长调节致癌基因 - 2）属于 C-X-C 趋化因子家族，其 mRNA 表达主要受 NF-κB 调控。研究发现，在海马中，WT 和 Het 小鼠的 CXCL2 基础表达水平相似。但在 LPS 和 Poly (I:C) 刺激后，CXCL2 表达显著上调，最高可达 200 倍。并且，LPS 刺激下，CXCL2 的表达存在基因型 × 处理的相互作用。这表明不同基因型小鼠对 LPS 刺激下 CXCL2 表达的调控存在差异。
CXCL10 同样在 LPS 和 Poly (I:C) 刺激后显著上调，最高可达 600 倍。值得注意的是，低剂量的 Poly (I:C) 就能使 CXCL10 大幅上调。由于 CXCL10 可通过激活神经元 CXCR3 导致神经元兴奋性增加，这意味着即使是无症状的病毒感染（模拟 Poly (I:C) 的刺激）也可能增加癫痫易感性。
其他免疫相关靶点的变化
LPS 和 Poly (I:C) 刺激后，Toll 样受体（TLR）2、TLR4、高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）和补体 C3 的表达增加，且二者诱导的增加幅度在统计学上相似。不过，Poly (I:C) 对间隙连接蛋白连接蛋白 43（GJA1）、TLR3、补体 C1qA 和巨噬细胞受体含胶原结构域（MARCO）的表达影响更强。其中，TLR3 是唯一一个在 Poly (I:C) 刺激后表达显著下调的靶点。此外，TLR3、TLR4、HMGB1 和 C1qA 的表达存在基因型 × 处理的相互作用。这一系列结果表明，不同的免疫刺激物对多种免疫相关靶点的表达影响不同，且基因型在其中起到了调节作用。
研究表明，携带与人类 15q13.3 MD 同源缺失的小鼠，在经历外周免疫挑战时，神经免疫反应增强，多种参与神经元兴奋性调节的炎症介质表达上调。这一发现对于理解 15q13.3 MD 相关神经疾病，尤其是癫痫的发病机制具有重要意义。它提示我们，即使是轻微的外周免疫刺激，也可能通过增强神经炎症反应，增加神经元兴奋性，进而诱发癫痫发作，特别是对于携带 15q13.3 MD 的高癫痫易感性个体。同时，研究中发现的多种基因靶点的变化以及基因型与处理的相互作用，为后续开发针对 15q13.3 MD 相关疾病的精准治疗策略提供了潜在的靶点和理论依据。不过，目前研究仍存在一定局限性，未来还需要进一步深入探究这些免疫调节因子之间的复杂相互作用，以及如何针对这些机制进行有效的干预，从而为相关神经疾病的治疗带来新的突破。
