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IL-6 在神经元功能调节中至关重要，但其与 BACE1 关联机制不明。研究人员探究 BACE1 对 IL-6 和 LIF 调节小脑神经元自发活动及海马长时程增强（LTP）的影响。发现 IL-6、LIF 和 BACE1 作用各异，该研究为认知障碍疾病研究提供新思路。
在生命的奇妙旅程中，大脑的运作机制始终是科学界探索的核心领域之一。白细胞介素 - 6（IL-6）作为一种多效性细胞因子，在身体的众多生理和病理过程中都扮演着关键角色，尤其是在大脑中，它对神经炎症反应、突触可塑性以及神经元的存活都有着重要的调节作用，进而影响着神经保护、记忆巩固和认知表现等过程。然而，当 IL-6 信号通路出现异常时，就可能引发一系列的神经系统疾病，如认知功能障碍、重度抑郁症、神经退行性疾病以及精神分裂症等。
IL-6 发挥作用的方式主要有两种：一种是通过经典信号通路，即 IL-6 与膜结合受体（mIL-6R）结合，然后与信号转导蛋白 gp130 形成异源二聚体来启动信号传导；另一种是通过转导信号通路，IL-6 先与可溶性 IL-6 受体（sIL-6R）结合，再作用于不表达 mIL-6R 的细胞。与此同时，β- 分泌酶（BACE1，beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1）能够切割 gp130 和 IL-6R，而且在大脑的海马体和小脑中，BACE1 的表达水平较高。此前研究发现，BACE1 在突触功能中起着重要作用，其缺陷会影响突触小泡的释放，抑制 BACE1 还会损害海马体中的突触可塑性。然而，BACE1 与大脑中 IL-6 信号通路在神经元自发活动和突触可塑性方面的联系机制却一直是个谜。
为了解开这个谜团，来自国外的研究人员开展了相关研究。他们旨在阐明 BACE1 对 IL-6 和白血病抑制因子（LIF）诱导的小脑神经元自发活动调节以及海马体中经典的 Schaffer 侧支通路长时程增强（LTP）调节的影响。该研究成果发表在《Cytokine》杂志上，为深入理解神经系统疾病的发病机制提供了重要线索。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：采用多电极阵列（MEA）记录技术，监测急性小脑切片中神经元网络的电活动，以此评估 IL-6 等对神经元自发活动的影响；通过高频刺激诱导海马体中的 LTP，观察相关因子对其的作用；运用药理学方法，使用 BACE1 抑制剂（如 verubecestat、AZD3839）来探究 BACE1 在信号通路中的作用机制 。实验选用 9 - 12 周龄的雄性 C57BL/6J 小鼠，在特定的饲养条件下获取实验样本。
1. IL-6/BACE1 对小脑神经元自发活动的影响
研究人员对小脑切片中的神经元自发放电活动进行评估。在对照切片中，基线时 7.1%（1023 个电极中 73 个）的电极有神经元活动并纳入分析。灌注 IL-6（1μg/ml）后，小脑切片中的神经元自发活动明显减少，不过在洗脱后这种活动又有所恢复。而白血病抑制因子（LIF）灌注后，神经元自发活动并未出现类似变化。当使用 BACE1 抑制剂 verubecestat 或 AZD3839 时，IL-6 对神经元自发活动的抑制作用被消除，这表明 BACE1 在 IL-6 调节小脑神经元自发活动的过程中起到了关键作用。
2. IL-6/BACE1 对海马体 LTP 的影响
IL-6 和 LIF 都能可逆地抑制海马体切片中的 LTP，使场兴奋性突触后电位（fEPSP）幅度降低，且在洗脱后这种抑制作用消失，LTP 恢复到基线水平。与小脑神经元的情况不同，使用 BACE1 抑制剂 verubecestat 或 AZD3839 并不能消除 IL-6 对 LTP 的抑制作用。有趣的是，在洗脱过程中，使用 BACE1 抑制剂 AZD3839 会出现兴奋性突触后电位的显著反弹效应，而 verubecestat 则没有这种现象。这一结果说明，在海马体中，BACE1 对 IL-6 调节 LTP 的作用机制与小脑有所差异。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：IL-6 和 LIF 在调节小脑神经元活动和海马体突触可塑性方面有着不同的作用。IL-6 对海马体 LTP 的抑制作用以及高 IL-6 水平下的情况表明，IL-6 可能通过经典信号通路作用于海马体神经回路。BACE1 抑制可以逆转 IL-6 对小脑神经元自发活动的抑制，但不能逆转其对海马体 LTP 的抑制，这体现了不同脑区存在特定的调节通路。这些发现不仅揭示了 BACE1、IL-6 和 LIF 之间复杂的相互作用关系，还为深入研究神经系统疾病，尤其是与认知障碍相关的疾病提供了新的视角和理论依据，有助于进一步探索潜在的治疗靶点和干预策略，推动神经科学领域的发展，为改善人类神经系统健康带来新的希望。
