综述：染色质调控神经元活动依赖性基因程序在神经环路形成与可塑性中的作用

这篇综述深入探讨了染色质（Chromatin）机制如何调控神经元活动依赖性基因（ARGs）程序，包括即时早期基因（IEGs）和晚期反应基因（LRGs）的时序性表达，及其在神经环路发育与可塑性中的关键作用。文章系统总结了表观遗传修饰（如H3K27ac、H3K4me3）、染色质重塑复合物（如nBAF）、3D基因组构象（如Cohesin介导的环挤压）等机制如何实现细胞类型与刺激特异性响应，并揭示了发育早期Polycomb（PRC2）通过“二分态”染色质标记（bipartite signature）抑制IEGs的独特调控模式。

　　

染色质与神经元活动依赖性基因表达的转录调控

神经元活动通过钙离子内流激活激酶信号通路（如CREB、SRF），触发快速转录响应。IEGs（如FOS、EGR1）的启动子和增强子在静息状态下已处于“预备状态”：染色质开放、富含H3K4me2/3和低水平H3K27ac，RNA聚合酶II（Pol II）暂停在启动子近端。刺激后，CBP介导的H3K27ac增加、Pol II释放及增强子RNA（eRNAs）转录共同促进IEGs的爆发式表达。相比之下，LRGs（如CPG2、NPTX2）的激活依赖IEG转录因子（如AP1复合物）结合其增强子，通过BAF染色质重塑复合物打开封闭染色质，并形成Cohesin依赖的长程增强子-启动子环路，诱导延迟性表达。

细胞类型与刺激特异性的染色质调控机制

单细胞转录组研究揭示，IEGs广泛表达于不同神经元类型，而LRGs呈现细胞特异性。这种差异源于LRG增强子的可及性和H3K27ac标记的细胞类型特异性，例如VIP中间神经元中Igf1的激活依赖其专属增强子。刺激模式（如BDNF vs. KCl）通过招募不同增强子模块实现基因程序的特异性调控。此外，EGR1与DNA去甲基酶TET1的相互作用、SATB2介导的3D基因组重组等机制进一步细化细胞类型响应。

发育中神经元IEG-LRG程序的染色质调控

在出生前，IEGs通过“二分态”染色质标记被抑制：启动子区活跃（H3K4me2/3、H3K27ac），而基因体区被PRC2介导的H3K27me3覆盖，阻止Pol II延伸。感官刺激后，JMJD3/UTX去甲基化酶快速清除H3K27me3，实现IEGs的爆发性诱导。出生后，该机制被非CpG甲基化（招募MeCP2）等替代。LRGs则在发育早期通过“二价态”（bivalent）染色质（H3K27me3+H3K4me3）保持静默但可诱导状态。

自发活动与感官经验的表观遗传解码

自发神经活动（如视网膜波）通过独特时空模式调控轴突导向分子（如嗅觉系统中的黏附分子），而感官经验依赖的IEG-LRG程序在关键期激活。未来研究需揭示二者如何通过不同染色质机制协调神经环路的精确组装。

（注：全文严格基于原文缩编，未添加非文献支持内容，专业术语与机制均保留原始表述。）