综述：发育中大脑巨噬细胞特化的驱动因素和塑造因素

这篇综述聚焦大脑巨噬细胞，介绍了脑实质内的小胶质细胞（Microglia）和中枢神经系统（CNS）界面的边界相关巨噬细胞（BAMs）。探讨其起源、特化机制，以及 BAMs 功能。研究对理解大脑疾病机制和治疗意义重大，值得关注。

　　

从卵黄囊到大脑的旅程

小胶质细胞和边界相关巨噬细胞（BAMs）均源自卵黄囊（YS）造血内皮产生的红系髓系祖细胞（EMPs），这一过程发生在胚胎第 E7.5 - E8.5 天，远早于胚胎中造血干细胞（HSCs）的出现。YS - EMPs 是 cKIT⁺CD93⁺CD45^low祖细胞，具有髓系和红系分化潜能，它们向髓系的分化始于 ETS 家族转录因子 PU.1 的表达。

边界相关巨噬细胞包含多个转录上不同的群体

稳态小胶质细胞具有特定的基因特征，包括 Sall1（转录调节因子）、P2ry12（嘌呤能受体）、Hexb（溶酶体酶）、Slc2a5（果糖转运体）、Sparc（细胞外基质 [ECM] 蛋白，也称为骨连接蛋白）、Selplg（P - 选择素配体）、Gpr34（溶血磷脂酰丝氨酸的 G 蛋白偶联受体）、Crybb1（伴侣蛋白 β - 晶状体蛋白 B1）、Tmem119（I 型跨膜蛋白）和 Itgb5（整合素 β - 5）等基因的表达。

TGFβ 信号通路对小胶质细胞特化至关重要

大量证据表明，小胶质细胞的发育严重依赖转化生长因子 - β（TGFβ）信号通路。缺乏细胞因子 TGFβ1 的小鼠，小胶质细胞发育停滞，多个小胶质细胞特征基因（如 Tmem119、P2ry12、Sall1 和 Fcrls ）表达下调，同时 Apoe 和 Axl 表达上调，小胶质细胞呈现阿米巴样形态。小胶质细胞自身是 TGFβ 的主要来源。

驱动边界相关巨噬细胞发育程序的机制知之甚少

与小胶质细胞类似，BAMs 在胚胎期和出生后经历表型成熟，其转录谱发生显著重塑。例如，Cd163、Folr2 和 Siglec - 1 等基因在出生后逐渐上调，而 Mrc1、Lyve1 和 Pf4 在围产期达到峰值后下降。与之相反，小胶质细胞特征基因 Crybb1 在胚胎发育期间的 BAMs 中高表达。

边界相关巨噬细胞有何作用，为何重要？

小胶质细胞的功能已被广泛研究，但 BAMs 的功能仍在探索中。在中枢神经系统之外，多种组织中存在与 BAM 表型相似的巨噬细胞群体，如肺、心脏、皮肤等。在这些组织中，巨噬细胞发挥着重要作用，暗示 BAMs 在中枢神经系统中可能也有类似重要功能。

结论与未来方向

小胶质细胞和 BAMs 在维持中枢神经系统稳态、应对损伤或疾病方面发挥着不可或缺的作用。它们不仅在空间上分隔，而且具有不同的转录谱，反映了由独特中枢神经系统微环境塑造的高度专业化功能。值得注意的是，小鼠和人类的这些转录特征具有保守性，强调了其表型和功能特征在进化上的保留。对这些细胞的深入研究，有望为治疗从神经发育、神经炎症到神经血管和神经退行性疾病等多种脑部疾病提供新的思路和方法。