综述：RNA疗法在神经发育障碍中的最新进展

这篇综述系统探讨了RNA疗法（如反义寡核苷酸ASO）在神经发育障碍（NDD）中的突破性应用，聚焦功能获得（GOF）和功能缺失（LOF）基因突变的调控策略。通过靶向pre-mRNA/mRNA、剪接修饰（如TANGO技术）及非编码RNA干预，为Angelman综合征（AS）、Dravet综合征等疾病提供精准治疗前景，同时剖析了血脑屏障（BBB）穿透等关键挑战。

　　

神经发育障碍的遗传基础

神经发育障碍（NDD）影响约15%的儿童及青少年，包括智力障碍（ID）、自闭症谱系障碍等。其核心病因是基因突变导致的功能获得（GOF）或功能缺失（LOF），例如UBE3A基因母系印记缺失引发Angelman综合征（AS），而MECP2基因重复则导致甲基CpG结合蛋白2重复综合征（MDS）。

转录后调控的靶向治疗策略

RNA疗法通过干预转录后调控（如剪接、降解）纠正基因表达。例如，靶向UBE3A-ATS的反义寡核苷酸（ASO）可激活父系UBE3A表达，逆转AS模型小鼠症状；针对MECP2重复的ASO则通过降解过量mRNA缓解MDS表型。

功能获得性疾病的ASO干预

发育性癫痫性脑病（DEE）中，SCN8A等钠通道基因GOF突变引发严重癫痫。ASO通过沉默突变等位基因显著降低异常电活动，如在小鼠模型中靶向SCN8A突变体可减少癫痫发作。

剪接转换技术修复功能缺失

对于LOF突变，剪接修饰ASO展现出独特优势。例如，在CLN7型Batten病中，ASO纠正隐秘剪接位点，恢复CLN7蛋白功能；TANGO技术通过跳过“毒害外显子”提升SCN1A等基因的蛋白产量，为Dravet综合征提供新疗法。

关键挑战与未来方向

ASO需通过脑脊液注射穿透血脑屏障（BBB），且存在剂量依赖性毒性。新兴研究聚焦BBB穿透型ASO及组织特异性递送系统。此外，90%的脑基因存在差异剪接，为NDD治疗提供丰富靶点。

伦理与个体化治疗

N=1临床试验（如CLN7病例）需平衡疗效评估与伦理风险。尽管ASO研发周期短，但需严格设计对照试验以确保安全性，尤其对于罕见NDD患者群体。

（注：全文严格基于原文内容缩编，未添加非原文信息。）