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帕金森病（PD）患者基底神经节中多巴胺（DA）缺失会引发运动障碍，但 DA 释放与运动模式的关系机制尚不明确。本文聚焦相关技术进展，探讨其如何帮助理解 DA 在自然行为中的作用，为研究 PD 运动症状提供新思路。
引言
帕金森病（PD）的一个关键特征是多巴胺（DA）进行性缺失，这会导致患者运动功能受损、动作减弱。尽管临床中早已认识到基底神经节 DA 缺失与 PD 患者运动相关症状存在关联，但在实验动物研究中，运动学与 DA 释放之间的机制关系仍未明确。早期对自由活动啮齿动物的研究，主要关注大规模 DA 耗竭对诸如运动、旋转、进食等粗略行为的影响。一直以来，研究领域缺乏易用工具，难以在高分辨率捕捉小型实验动物流畅、自然的全部动作时，精确解析关键脑区 DA 浓度的实时变化。
技术突破：精准观测 DA 释放
2019 年，DA 成像取得重大突破，使人们有能力在单细胞层面观测 DA 释放。基因编码荧光生物传感器（GEFBs）用于 DA 检测，像 dLight 和 GRAB-DA，它们由 DA 受体与绿色荧光蛋白融合构建而成，当 DA 结合时会出现荧光增强现象。编码这些生物传感器的基因能轻松包装进腺相关病毒（AAVs）并传递到靶细胞，因此迅速在研究领域得到广泛应用。
多技术探究 DA 在运动中的作用
众多技术被开发用于研究清醒、行为状态下啮齿动物中 DA 在运动里的作用。这些方法首先可依据动物是否头部固定来分类，头部固定与否决定了能测量的行为和运动学变量（比如特定身体部位的速度）。虽然头部固定限制了对动物行为的测量范围，但它允许使用几乎任何实验设备来记录或干扰神经活动，并且也能对运动进行相关研究。
新发现：DA 或直接引发运动
近期对背外侧纹状体（DLS）以及在一定程度上对背内侧纹状体（DMS）的研究发现，二者主要位于来自黑质致密部（SNc）的中脑 DA 轴突下游。研究促使人们提出假设：内源性 DA 释放足以直接引发运动。这在一定程度上解释了 DLS 中 DA 亚秒级波动的功能意义 ——DA 动态变化能实时调节动物运动，同时也为理解相关生理机制提供了重要线索。
未解之谜：DA 与运动的关系
尽管研究人员对此投入大量精力，但 DA 与运动之间的联系仍未完全明确。一方面，DA 释放引发神经活动变化，进而影响运动和 / 或奖励的能力，很大程度上取决于 DA 受体的实时占据情况。在经典的基底神经节功能拮抗模型中，直接通路促进运动，间接通路抑制运动。直接通路中型多棘神经元（dSPNs）表达 D1 受体，DA 通过该受体使神经元去极化，但具体的调控细节和完整机制仍有待进一步研究。
