NLRP3抑制剂VEN-02XX逆转阿尔茨海默病症状后认知障碍及神经退行性变的突破性研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中NLRP3炎症小体驱动的神经炎症和病理进展，采用新型脑渗透性小分子抑制剂VEN-02XX，在5XFAD/Rubicon KO模型中证实：症状后干预可显著改善认知功能、减少Aβ沉积和tau磷酸化，并逆转小胶质细胞活化。该成果为AD等神经退行性疾病(NDDs)提供了兼具症状缓解和疾病修饰潜力的治疗策略。

　　

论文解读

神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)的核心病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)沉积、tau蛋白异常磷酸化以及慢性神经炎症。尽管过去十年针对Aβ的抗体疗法取得有限进展，但其临床效益与安全性仍存争议。近年研究发现，NLRP3炎症小体作为神经炎症的关键驱动因子，通过激活IL-1β信号通路加剧Aβ沉积和tau病理，形成恶性循环。然而，现有NLRP3抑制剂因缺乏脑渗透性或靶向特异性，难以验证其治疗潜力。

Ventus Therapeutics的研究团队在《npj Dementia》发表的研究中，利用新型脑渗透性NLRP3抑制剂VEN-02XX，在5XFAD/Rubicon KO（一种模拟人类AD病理的加速模型）中首次证实：症状后干预可逆转认知缺陷并抑制神经退行性变。该模型因Rubicon基因缺失导致LC3相关内吞(LANDO)缺陷，加剧Aβ沉积和神经炎症。研究通过行为学测试、免疫组织化学和细胞因子分析等技术，系统评估了VEN-02XX对认知功能、神经病理及炎症标志物的影响。

关键研究结果

VEN-02XX的靶向特性
VEN-02XX对NLRP3具有高亲和力（K_D=93.3 nM），能选择性抑制NLRP3而非其他炎症小体（如AIM2或NLRC4）。药代动力学显示其脑-血浆分配系数(K_p,uu)达0.39，证实其中枢渗透性。

认知功能改善
在4月龄（已出现病理）小鼠中，9周治疗显著恢复蔗糖偏好（从58.9%升至84%，p<0.0001），Y迷宫自发交替率和新物体识别能力接近野生型水平（20 mg/kg组效果最显著）。

神经炎症调控
VEN-02XX将小胶质细胞从病态阿米巴形态逆转为静息分支态，海马区IL-1β降低90%（p<0.0001），IL-6、TNFα和IP-10也呈剂量依赖性下降。

病理标志物缓解
皮质和海马区Aβ斑块面积减少40%（p<0.01），磷酸化tau（S396位点）几乎完全清除。神经元数量（NeuN⁺）和树突完整性（MAP2表达）显著恢复，血浆神经丝轻链(NfL)水平降低，提示轴突损伤减轻。

结论与意义
该研究首次证明症状后抑制NLRP3可通过多重机制改善AD病理：①直接抑制IL-1β释放，阻断神经炎症恶性循环；②间接减少Aβ沉积和tau磷酸化；③重塑小胶质细胞稳态。其重要意义在于：

1. 转化医学价值：VEN-02XX已完成I期临床试验，为AD治疗提供新候选药物；
2. 机制创新：阐明CASM缺陷（如Rubicon缺失）通过NLRP3加剧神经退行性变的分子关联；
3. 广谱潜力：NLRP3作为PD、ALS等NDDs的共同靶点，提示跨疾病应用前景。

局限性包括未评估其他tau磷酸化位点（如S202/T205）及长期治疗对Aβ清除的持续效应。未来研究可结合类器官模型或患者队列验证临床相关性。