星形胶质细胞GLUT1缺失通过增强糖代谢提升成年小鼠脑卒中耐受性

本研究针对星形胶质细胞葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在成年大脑中的功能未知问题，通过构建诱导性星形胶质细胞特异性GLUT1敲除小鼠模型，结合双光子葡萄糖传感器成像技术，首次揭示GLUT1缺失后星形胶质细胞通过代谢重编程维持正常功能，并显著增强葡萄糖摄取和消耗（提升2.6倍）。该研究突破性地发现GLUT1敲除小鼠脑卒中后梗死体积减少43%，表明星形胶质细胞代谢可塑性具有神经保护作用，为脑卒中等代谢相关神经系统疾病提供新治疗靶点。

　　

大脑作为高耗能器官，其功能维持依赖于持续稳定的葡萄糖供应。星形胶质细胞通过葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）介导的葡萄糖摄取，为神经元提供代谢支持和抗氧化保护。GLUT1缺失综合征患者会出现严重发育障碍，但成年后星形胶质细胞GLUT1的具体功能仍不清楚。更关键的是，传统观点认为GLUT1是星形胶质细胞摄取葡萄糖的主要途径，这种认知是否完全准确？如果缺失GLUT1，星形胶质细胞能否通过其他机制维持葡萄糖代谢？这些问题对理解脑能量代谢调控和开发相关疾病治疗策略具有重要意义。

瑞士苏黎世大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表重要研究成果。研究人员构建了诱导型星形胶质细胞特异性GLUT1条件性敲除（cKO）小鼠模型，通过多学科方法系统评估了GLUT1缺失对星形胶质细胞代谢和脑功能的影响。研究发现成年小鼠星形胶质细胞缺失GLUT1后仍能维持正常功能，且表现出更强的葡萄糖代谢活性和脑卒中耐受性，揭示了星形胶质细胞惊人的代谢可塑性。

研究采用多项关键技术：1）构建GLASTCreERT2^/+;GLUT1^fl/fl诱导性敲除小鼠模型；2）双光子荧光共振能量转移（FRET）传感器FLII12P_glu-700μΔ6实时监测星形胶质细胞葡萄糖动态；3）毛细血管去除脑匀浆结合Western blot分析GLUT1亚型表达；4）翻译核糖体亲和纯化（TRAP）技术分离星形胶质细胞翻译组；5）血栓模型中脑动脉闭塞诱导局灶性脑缺血。

诱导性删除成年小鼠星形胶质细胞GLUT1
通过毛细管去除脑匀浆分析发现，GLUT1 cKO小鼠中星形胶质特异性45kDa GLUT1亚型减少约50%，而内皮细胞55kDa亚型保持不变。TRAP-RNA测序显示cKO小鼠皮质星形胶质细胞中Slc2a1（GLUT1）mRNA降低68-69%，但其他葡萄糖转运体（GLUT2/3/4/8）和单羧酸转运体（MCTs）表达未发生补偿性上调。

星形胶质细胞GLUT1删除不引起行为改变
GLUT1 cKO小鼠未出现神经炎症或神经元丢失。在Barnes迷宫和被动回避测试中，cKO小鼠表现出与对照组相当的空间学习和记忆能力，运动功能也无异常。这表明成年期删除星形胶质细胞GLUT1不会导致明显的行为缺陷。

GLUT1 cKO星形胶质细胞葡萄糖代谢增强
双光子成像显示，尽管基础葡萄糖水平正常，但cKO星形胶质细胞在25mM葡萄糖刺激下的摄取量显著增加。使用细胞松弛素B阻断实验更发现其葡萄糖消耗速率是对照组的2.6倍。值得注意的是，间隙连接抑制剂卡贝诺酮处理虽降低两组的葡萄糖水平，但cKO细胞的代谢优势依然存在，提示其不依赖细胞间耦合或连接蛋白半通道功能。

GLUT1 cKO小鼠卒中后神经损伤减轻
在血栓诱导的脑卒中模型中，GLUT1 cKO小鼠梗死体积较对照组减少43%。Sholl分析显示，虽然梗死边界区星形胶质细胞形态相似，但梗死周围区的cKO星形胶质细胞分支减少，反应性降低，这种适度减弱可能与神经保护作用相关。

这项研究首次证明成年星形胶质细胞具有不依赖GLUT1维持葡萄糖代谢的惊人能力。发现GLUT1缺失反而增强星形胶质细胞糖酵解活性的现象，提示GLUT1可能具有抑制代谢的未知功能。更重要的是，代谢增强的星形胶质细胞显著提升脑组织对缺血性损伤的抵抗力，这为理解星形胶质细胞在脑卒中等疾病中的保护作用提供了新视角。研究不仅修正了长期以来关于星形胶质细胞葡萄糖摄取机制的认知，还为开发通过调控星形胶质细胞代谢来治疗神经系统疾病的新策略奠定了理论基础。未来研究需要进一步阐明GLUT1缺失后星形胶质细胞激活的具体替代转运机制，以及这些发现是否适用于其他神经退行性疾病模型。