揭秘 m6A/IGF2BP3 驱动的丝氨酸生物合成：为急性髓系白血病治疗点亮新希望

急性髓系白血病（AML）患者预后差，其白血病干细胞（LSCs/LICs）的维持机制不明。研究人员开展了 AML 中丝氨酸代谢调控机制的研究。结果发现 m6A 修饰可调控丝氨酸合成，靶向 IGF2BP3 联合丝氨酸和甘氨酸（SG）限制能抑制 AML。该研究为 AML 治疗提供新策略。

　　在血液系统疾病的研究领域，急性髓系白血病（AML）如同一个顽固的 “病魔”，严重威胁着人类健康。尽管近年来新疗法不断涌现，但 AML 患者的五年生存率仍徘徊在约 30%。这主要是因为存在具有治疗抗性的白血病干细胞（LSCs/LICs），它们就像隐藏在身体里的 “定时炸弹”，是白血病复发和耐药的根源。而代谢重编程作为癌症的一大特征，其中氨基酸代谢的失调，尤其是丝氨酸代谢，在 AML 的发展中起着关键作用。不过，AML 中丝氨酸代谢的调控机制却一直迷雾重重，亟待科学家们去揭开它神秘的面纱。

为了攻克这一难题，广州医科大学附属第一医院、广州国家实验室、Bioland Laboratory 等机构的研究人员展开了深入研究。他们发现 RNA N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰是 AML 中丝氨酸生物合成的关键调节因子，靶向 IGF2BP3 联合丝氨酸和甘氨酸（SG）限制，能够有效抑制 AML，为 AML 的治疗开辟了新的方向。这一重要研究成果发表在了《Nature Communications》上。

研究人员在本次研究中运用了多种关键技术方法。通过 CRISPR/Cas9 筛选技术，敲除相关基因，筛选出影响 AML 细胞对 SG 剥夺敏感性的基因；利用代谢组学和转录组学技术，分析代谢物变化和基因表达情况，探究 IGF2BP3 对丝氨酸代谢的调控机制；借助 RNA 免疫沉淀（RIP）技术，验证 IGF2BP3 与靶基因的结合情况。此外，研究中使用的样本包括患者来源的白血病样本、正常单核细胞样本，以及多种细胞系和小鼠模型。

研究结果

1. PHGDH 抑制与 SG 剥夺协同抑制 AML：许多癌细胞包括 AML 细胞依赖丝氨酸生长。去除培养基中的 SG 或抑制丝氨酸合成途径（SSP）中的关键酶 PHGDH，均可抑制 AML 细胞生长。而且，抑制 PHGDH 能使 AML 细胞对 SG 剥夺更加敏感，这表明同时抑制 SSP 和剥夺 SG 供应对抑制 AML 具有协同作用。
2. CRISPR/Cas9 筛选揭示 m⁶A 途径的作用：研究人员构建了稳定表达 Cas9 的 AML 细胞系 Molm13-Cas9，并感染靶向 423 个表观遗传基因的慢病毒文库进行筛选。结果发现，IGF2BP3 和 METTL14 这两个 m⁶A 相关蛋白的缺失，会使 AML 细胞在 SG 缺乏的培养基中生长受到抑制，表明 m⁶A 修饰在 AML 细胞应对外源性 SG 限制时至关重要。
3. IGF2BP3 调节 AML 中的丝氨酸生物合成：代谢组学分析显示，IGF2BP3 敲低后，丝氨酸及其下游代谢物水平显著下降，表明 IGF2BP3 可调节丝氨酸生物合成。转录组学分析进一步揭示，IGF2BP3 敲低后，参与丝氨酸生物合成过程的基因表达下调。
4. IGF2BP3 促进 SSP 并推动 AML 白血病发生：IGF2BP3 可直接结合 m⁶A 修饰的 ATF4、PHGDH 和 PSAT1 mRNA 转录本，增强其稳定性，从而促进 SSP。在体内实验中，敲低或敲除 Igf2bp3 可抑制 MA9 介导的白血病发生，延长小鼠生存期，表明 IGF2BP3 在 AML 白血病发生中起关键促进作用。
5. IGF2BP3 对 AML LSCs/LICs 的自我更新至关重要：分析发现，IGF2BP3 在 AML 患者和 LSCs/LICs 中的表达显著高于健康对照组和正常造血干细胞。敲低或敲除 IGF2BP3 可抑制 LSCs/LICs 的增殖、诱导其凋亡，并降低其克隆形成能力，说明 IGF2BP3 对维持白血病干细胞的干性至关重要。
6. Igf2bp3 对正常造血无明显影响：研究发现，敲除 Igf2bp3 的小鼠在成熟血细胞数量、造血干细胞和祖细胞比例，以及骨髓重填充能力等方面，与野生型小鼠无显著差异。这表明 Igf2bp3 对正常造血无明显影响，作为 AML 治疗靶点具有较高的安全性。
7. 抑制 IGF2BP3 联合 SG 限制具有强大的抗 AML 疗效：无论是在体外实验中，还是在体内小鼠模型中，抑制 IGF2BP3 联合 SG 限制，都能更显著地抑制 AML 细胞生长、克隆形成能力，延长小鼠生存期。这为 AML 的治疗提供了一种极具前景的联合治疗策略。

研究结论与讨论

该研究揭示了 m⁶A 修饰在 AML 丝氨酸代谢中的关键调控作用，确定了 IGF2BP3/m⁶A/SSP 轴是 AML 治疗的潜在靶点。IGF2BP3 通过增强 ATF4、PHGDH 和 PSAT1 的 mRNA 稳定性，促进丝氨酸生物合成，进而维持 AML 细胞和 LSCs/LICs 的生长和干性。而且，抑制 IGF2BP3 联合 SG 限制在 AML 治疗中展现出强大的潜力。不过，除了 IGF2BP3，其他基因可能也参与丝氨酸代谢的调控，未来需要进一步开发针对 IGF2BP3 的有效抑制剂，探索联合治疗的最佳方案，为 AML 患者带来更多的治疗希望。